不明原因復發性流產孕婦易栓癥標志物凝血酶原-III、蛋白C、蛋白S的表達及預后研究

翁碧芬 伍剛 鄭和文

519000廣東省珠海市中西醫結合醫院產科1，廣東珠海

519000廣東省珠海市中西醫結合醫院新生兒科2，廣東珠海

臨床認為，女性與同一配偶連續≥2 次出現自然流產的現象稱為復發性流產，＜12 周的復發性流產稱為早期復發性流產。作為臨床常見的妊娠并發癥，早期復發性流產在妊娠女性中的發生率為1%～5%，全面排查病因后，仍有50%的患者找不到再次流產的發生原因，此類患者稱為不明原因復發性流產[1]。臨床研究發現，免疫異常、夫妻染色體異常、內分泌異常、子宮解剖異常、感染、環境及遺傳均可導致早期復發性流產，部分患者存在多因素致病的情況，且有不少患者致病原因不明[2-3]。研究發現，不明原因復發性流產有形成血栓的傾向，進而發展成易栓癥，影響患者的凝血及纖溶系統，使患者的凝血、抗凝及纖溶系統等相關指標發生改變[4]。抗凝蛋白缺陷是最常見的遺傳性易栓癥，臨床常通過檢測抗凝血酶-Ⅲ、蛋白C 及蛋白S 等指標，了解其與不明原因復發性流產的關系。本研究選取廣東省珠海市中西醫結合醫院收治的160例復發性流產患者的臨床資料進行回顧性分析，對早期復發性流產的病因進行分析，通過檢測不明原因復發性流產患者與健康檢查婦女的易栓癥標志物，了解其與不明原因復發性流產的關系，現報告如下。

資料與方法

回顧性分析2020 年10 月-2022 年10 月廣東省珠海市中西醫結合醫院收治的160例復發性流產患者的臨床資料，了解其年齡、流產孕周、流產次數及家族遺傳史等。嚴格按照診斷標準，將篩查出的60例不明原因復發性流產患者作為觀察組，另選取60例健康體檢婦女作為對照組。觀察組年齡22～42 歲，平均(30.27±4.58)歲。對照組年齡24～44 歲，平均(30.67±4.24)歲。兩組臨床資料比較，差異無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性。

納入標準：①觀察組均無口服避孕藥史、就診時為非妊娠期；與同一配偶自然流產≥2 次；流產孕周＜12 周。②對照組正常妊娠≥1 次，無血栓疾病史及家族遺傳史，無自然流產史，無妊娠期合并癥病史。

排除標準：①存在認知障礙或嚴重精神類疾病者；②合并嚴重心腦血管疾病者；③不配合本次調查研究者。

方法：兩組均進行如下檢查。①夫妻雙方染色體檢測：分別抽取夫妻雙方靜脈血2 mL，進行培養及制片后，采用G 顯帶技術檢測，針對小片段的遺傳物質丟失或增加而無法測定的情況，采用高分辨率的全基因組分析技術。②生殖系統形態檢查：對患者實施婦科檢查及陰道超聲檢查，了解其生殖道情況，有無婦科腫瘤、子宮形態異常及先天生殖道畸形等情況，如超聲檢查無法確診，可行宮腔鏡檢查。③內分泌指標檢測：抽取靜脈血2 mL，檢查其性激素、甲狀腺功能、口服葡萄糖耐量試驗及空腹血糖等。④免疫指標檢測：抽取靜脈血2 mL，檢查其抗心磷脂抗體、β2-GP1 抗體、抗雙鏈DNA 抗體及抗核抗體。⑤男性精液檢查：檢查研究對象配偶的精液常規、精子形態學檢查及精子DNA 完整性。⑥抗凝血酶-Ⅲ、蛋白C 及蛋白S 檢測：采集靜脈血2 mL，1 500 r/min 離心15 min 后，取上層血漿0.4 mL 至離心管內，置于-80℃冰箱內保存，待測。應用法國思塔高診斷技術有限公司生產的STA-R EVOLUTION 全自動凝血分析儀，采用發色底物法檢測抗凝血酶-Ⅲ及蛋白C，凝固法檢測蛋白S，試劑盒由STAGO 公司提供。生物參考區間：抗凝血酶-Ⅲ80%～120%；蛋白C 70%～130%；蛋白S 70%～130%。

觀察指標：觀察早期復發性流產的病因，比較兩組抗凝血酶-Ⅲ、蛋白C及蛋白S水平。

統計學方法：數據應用SPSS 20.0 統計學軟件分析；計數資料以[n(%)]表示，采用χ2檢驗；計量資料以()表示，采用t檢驗；P＜0.05表示差異有統計學意義。

結果

早期復發性流產的病因分析：160例復發性流產患者中，單病因患者92例，占比57.50%，自身免疫異常41例(25.62%)，夫妻染色體異常31例(19.37%)；多病因患者8例(5.00%)，不明原因患者60例(37.50%)。見表1。

表1 早期復發性流產的病因分析

兩組抗凝血酶-Ⅲ、蛋白C 及蛋白S 水平比較：兩組抗凝血酶-Ⅲ水平比較，差異無統計學意義(P＞0.05)；觀察組蛋白C、蛋白S 水平低于對照組，差異有統計學意義(P＜0.05)。見表2。

表2 兩組抗凝血酶-Ⅲ、蛋白C及蛋白S水平比較(，%)

表2 兩組抗凝血酶-Ⅲ、蛋白C及蛋白S水平比較(，%)

兩組抗凝血酶-Ⅲ、蛋白C及蛋白S缺陷發生率比較：觀察組抗凝血酶-Ⅲ、蛋白C缺陷及蛋白S缺陷發生率均高于對照組，差異有統計學意義(P＜0.05)。見表3。

表3 兩組抗凝血酶-Ⅲ、蛋白C及蛋白S缺陷發生率比較[n(%)]

討論

胚胎染色體異常、內分泌異常、子宮解剖結構異常、自身免疫功能異常、感染及遺傳等均可引發復發性流產。復發性流產可引發一系列社會問題，影響個人社會交往能力及家庭和諧，甚至導致夫妻感情破裂[5]。了解早期復發性流產發生的原因，對預防此類疾病意義重大，但其病因在不同報告中存在差異。本研究結果顯示，單病因患者92例(57.50%)，其中自身免疫異常人數最多，共41例(25.63%)。可見自身免疫異常是早期復發性流產發生的主要原因，以往未受到重視。隨著檢測技術的不斷發展，顯示出自身免疫異常在復發性流產病因中的重要性。研究發現，不明原因流產患者60例，占比37.50%，可見不少患者病因不明，需加強對疾病的認識，進一步尋找可能影響復發性流產發生的因素，發現更多相關病因，制定更規范的篩查方式。

臨床有較多易栓癥引起復發性流產的病例報告，但引起復發性流產的易栓癥類型及發病率存在一定爭議。由于易栓癥種類繁雜，其類型在不同民族及地區間的分布不均，要明確易栓癥與復發性流產的關系，需加強研究[6]。抗凝血酶-Ⅲ、蛋白S 及蛋白C 缺陷是引起易栓癥的重要因素[7]，2012 年版《易栓癥診斷中國專家共識》指出[8]，我國人群常見的遺傳性易栓癥類型為抗凝蛋白缺陷，篩查抗凝血酶-Ⅲ、蛋白S 及蛋白C 等抗凝蛋白活性，對研究不明原因復發性流產的病因有重要意義[9]。本研究結果顯示，兩組抗凝血酶-Ⅲ水平無顯著差異，但觀察組抗凝血酶-Ⅲ缺陷發生率高于對照組，差異有統計學意義(P＜0.05)，可見抗凝血酶缺陷與復發性流產相關。研究結果顯示，觀察組蛋白C 及蛋白S 活性顯著低于對照組；觀察組蛋白S 及蛋白C 缺陷發生率高于對照組，差異有統計學意義(P＜0.05)，可見蛋白S 及蛋白C 缺陷與復發性流產相關，不明原因復發性流產患者的蛋白S及蛋白C活性下降。

綜上所述，早期復發性流產發生的原因較多，部分患者存在多因素致病的情況，不少患者致病因素不明。不明原因復發性流產的發生與凝血酶-Ⅲ、蛋白S及蛋白C缺陷存在密切關聯。