東莞地區腦梗死患者CYP2C19相關基因多態性分布研究

王 婭，劉 彬，劉璐璐，張中興

（1. 東莞臺心醫院，廣東 東莞 523800 ；2. 東莞友華醫院內科，廣東 東莞 523411）

近年來，我國腦卒中發病率逐年升高[1]。腦梗死是最常見的腦卒中類型，最新數據顯示，其占腦卒中的69.6% ～70.8%[2-3]。氯吡格雷是治療腦梗死的基石性藥物[4]，但部分接受氯吡格雷治療的患者仍會復發缺血事件。大量研究顯示，CYP2C19、ABCBl、PONl、P2Y1等基因多態性是導致氯吡格雷抵抗的重要因素[5-7]。研究[8]顯示，CYP2C19 基因多態性與種族、地域相關性最大。本研究以腦梗死患者為對象，探討東莞地區腦梗死患者CYP2C19 相關基因多態性分布。

1 資料與方法

1.1 病例資料

選擇2020 年9 月至2022 年1 月東莞臺心醫院收治的腦梗死患者348 例作為研究對象，所有患者均為東莞籍貫，男235 例，女113 例，年齡15 ～90 歲，平均61.48 歲；NIHSS 評分8 ～13 分，平均11.21 分。納入標準：急性起病；臨床資料完整；影像學檢查提示責任病灶或癥狀/ 體征持續24 h 以上。排除標準：合并精神異常、血液系統疾病或TIA 者；白細胞計數低于0.3×109/L、合并自身免疫系統疾病或器質性疾病者；非血管性病因或腦出血患者。

1.2 檢測方法

用EDTA 抗凝管采集患者的外周靜脈血2 mL，根據試劑盒說明書要求收集白細胞標本。取試劑室溫下復溶1 ～3 min，離心15 s 以上，并加入1.5 μL 標本離心15 ～20 s。采用雙Z 探針雜交及曲線分析法完成CYP2C19*3、CYP2C19*2、CYP2C19*17 三 個 位 點等位基因分布的檢測及解讀。本次研究共檢驗*1/*17、*17/*17、*1/*1、*1/*2、*1/*3、*2/*3、*2/*2、*3/*3共8 種基因型。四種代謝型的判讀方法為：*1/*17、*17/*17 為超快代謝型；*1/*1 為快代謝型；*1/*2、*1/*3 為中間代謝型；*2/*3、*2/*2、*3/*3 為慢代謝型。

1.3 統計分析

采用SPSS 26.0 軟件處理數據，計數資料行χ2檢驗，采用n（%）表示，計量資料行t檢驗，采用±s表示，P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 CYP2C19 基因型分布

采用以熒光原位雜交技術為基礎的多通道熒光定量分析儀檢測東莞腦梗死患者CYP2C19 基因型。本研究348 例患者中，CYP2C19 基因型由多到少分布為：*1/*1、*1/*2、*2/*2、*1/*3、*2/*3、*1/*17、*3/*3、*17/*17 ；基因代謝型由多到少分布為中間代謝型、快代謝型、慢代謝型、超快代謝型。詳見表1。

2.2 CYP2C19 等位基因和代謝型在不同性別中的頻率分布

將348 例患者基因型和代謝型按性別進行分組比較，各基因型、代謝型在不同性別中的比例，差異均無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

2.3 CYP2C19 等位基因和代謝型在不同年齡段人群中的頻率分布

將348 例患者基因型和代謝型依照年齡進行分組比較，＜45 歲人群和≥45 歲人群CYP2C19 各基因型和代謝型分布差異均有統計學意義（P＜0.05)。見表1。

表1 東莞地區腦梗死患者CYP2C19 相關基因多態性分布

2.4 與廣東其他地區以及新疆地區人群CYP2C19基因代謝型分布的比較

在CYP2C19 基因代謝型分布方面，東莞與廣州、佛山、河源、新疆等統計結果無顯著性差異（P＞0.05），與汕頭有一定差異，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 與廣東其他地區以及新疆地區人群CYP2C19 基因代謝型分布的比較

3 討論

根據藥物代謝速度的快慢，CYP2C19 被分為4 種代謝表型，包括超快代謝型、快代謝性型、中間代謝型和慢代謝型[14]。CYP2C19 基因突變可導致酶活性的缺失，影響氯吡格雷的代謝過程，出現不同程度的血小板抵抗現象，進而進一步引發心腦血管事件。研究[15]顯示，CYP2C19 慢代謝者發生主要不良心血管事件的比例顯著高于快代謝者。東莞處于沿海地帶，經濟發達，隨著外來人員的不斷涌入，導致遺傳群體遺傳結構發生變化。本研究針對東莞地區腦梗死患者CYP2C19 基因多態性和代謝表型進行統計研究，結果顯示：東莞地區腦梗死患者CYP2C19 基因分布以*1/*1（40.23%）為主，其次為*1/*2（39.94%）、*2/*2（10.63%）。代謝型以中間代謝和快代謝為主，占比分別為45.40%和40.23%，慢代謝型、超快代謝型占比分別為13.79%、0.57%，說明在東莞地區有接近60% 的急性腦梗死患者存在不同程度的氯吡格雷抵抗。與超快代謝型和快代謝型相比，慢代謝型和中間代謝型的患者對氯吡格雷的敏感性下降，活性代謝物生成減少，抗血小板效果不佳且發生繼發性心血管事件的風險增高，尤其是慢代謝的患者，美國FDA 建議慢代謝患者應更換替格瑞洛等藥物或調整治療策略。該研究同時將研究人群分別按性別、年齡進行分組比較。結果提示不同性別的患者CYP2C19 基因多態性和代謝型分布差異不明顯（P＞0.05），不同年齡段患者CYP2C19基因多態性和代謝型分布差異明顯（P＜0.05），尤其是在＜45 歲人群中，慢代謝型和中間代謝型已超過60%，與≥45 歲人群存在一定差異，但這是其他相關研究中未發現的，需要更大樣本量的研究來進一步驗證。

本研究還將相關數據與廣東其他城市以及新疆進行了對比。結果提示：除汕頭外，CYP2C19 基因多態性在東莞地區的分布與廣州、佛山、新疆等其他地區無明顯差異（P＞0.05）。而與汕頭的分布情況有顯著差異（P＜0.05），可能與汕頭研究總體樣本量較少有關。在查閱資料的過程中，我們發現早期大多數研究未涉及*17 這個位點，*17 的突變檢測，主要用于判斷個體是否為超快代謝型，超快代謝型患者使用氯吡格雷的效果好，但更容易引起不良反應，因此也是有很大的檢測意義和臨床價值的。

本研究是關于東莞地區348 例腦梗死患者CYP2C19基因多態性分布的研究，結果提示東莞地區腦梗死患者CYP2C19 基因多態性以*1/*1、*1/*2 為主，中間代謝型和慢代謝型占比接近60%，說明東莞地區腦梗死患者CYP2C19 代謝功能基因缺失情況占比較大，應加強患者臨床用藥前基因檢測，實現個體化精準治療。