基于正交試驗(yàn)優(yōu)選醋氯芬酸分散片制備工藝

文/晏業(yè)行 尚海賓 靳利利 楊雙杰

本文第一作者晏業(yè)行、第三作者靳利利、通訊作者楊雙杰均就職于河南諾美藥業(yè)有限公司；第二作者尚海賓就職于白云山湯陰東泰藥業(yè)有限責(zé)任公司。

醋氯芬酸是一種新型、強(qiáng)效解熱、鎮(zhèn)痛、抗關(guān)節(jié)炎藥物——為更高效地將醋氯芬酸制成分散片，本文對(duì)醋氯芬酸分散片的制備工藝進(jìn)行了研究?；谡辉囼?yàn)L9（3）4對(duì)其主要功能性輔料用量進(jìn)行了選擇，并以分散片的性狀、鑒別、有關(guān)物質(zhì)、溶出度等為考察指標(biāo)，對(duì)醋氯芬酸分散片的制備工藝進(jìn)行了優(yōu)化。最終制得的醋氯芬酸分散片在各項(xiàng)檢查中均符合標(biāo)準(zhǔn)要求，優(yōu)化的醋氯芬酸分散片制備工藝重現(xiàn)性好，分散均勻、有效成分溶出快，為醋氯芬酸分散片的生產(chǎn)提供了參考依據(jù)。

分散片與普通片劑、膠囊劑等固體制劑相比，具有服用方便（可直接吞服、嚼服或在水中分散后服用）、崩解迅速、分散均勻、有效成分溶出快、吸收快和生物利用度高等優(yōu)點(diǎn)，便于老人、幼兒和吞咽困難的患者用藥,是較受歡迎的劑型,便于攜帶運(yùn)輸貯存[1-4]。

醋氯芬酸是一種新型、強(qiáng)效解熱、鎮(zhèn)痛、抗關(guān)節(jié)炎藥物，臨床上適用于骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和強(qiáng)直性脊椎炎引起的疼痛和炎癥的癥狀治療，難溶于水，常見劑型為普通片劑和硬膠囊劑[5]，為利用分散片的優(yōu)點(diǎn)，將溶解性差的醋氯芬酸制成分散片，對(duì)醋氯芬酸分散片的輔料用量和制備工藝進(jìn)行優(yōu)化，為醋氯芬酸分散片的生產(chǎn)提供必要的參考依據(jù)。

1.實(shí)驗(yàn)材料

1.1 設(shè)備與儀器

WF-30B型萬能粉碎機(jī)、CH-200型槽型混合機(jī)、YK-160型搖擺式顆粒機(jī)、FL-200型沸騰制粒干燥機(jī)、SBH-800型三維擺動(dòng)混合機(jī)、ZP37型旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)、JC-TP型分析天平、BJ-2型崩解測(cè)試儀、LC-20AT型高效液相色譜儀以及SDR1911型紫外可見分光光度計(jì)。

1.2 試藥與試液

乙醇、0.6%鐵氰化鉀溶液、0.9%氯化鐵溶液、1%鹽酸、磷酸、醋酸鈉、乙酸、雙氯芬酸鈉、磷酸二氫鉀、氫氧化鈉以及乙腈。

2.實(shí)驗(yàn)過程

2.1 醋氯芬酸分散片制備

（1）因素水平確定

醋氯芬酸分散片規(guī)格為0.1 g，制備處方由原料醋氯芬酸，填充劑和崩解劑羧甲基淀粉鈉（CMS-Na）、微晶纖維素（MCC）、低取代羥丙纖維素（L-HPC)、交聯(lián)聚維酮（PVPP)[6-9]，甜味劑和矯味劑阿司帕坦[10]，潤(rùn)滑劑硬脂酸鎂等輔料組成[11-12]。

調(diào)節(jié)羧甲基淀粉鈉用量，選擇MCC、L-HPC、PVPP的用量為影響因素，每個(gè)因素設(shè)3個(gè)水平。醋氯芬酸分散片輔料用量正交試驗(yàn)的因素水平詳見表1。

（2）實(shí)驗(yàn)方法與結(jié)果

采用L9（3）4正交表安排試驗(yàn)，以分散片的分散時(shí)間為考察指標(biāo)。正交試驗(yàn)安排及結(jié)果詳見表2，分散均勻性方差分析結(jié)果詳見表3。

表2 醋氯芬酸分散片功能性輔料制備工藝正交試驗(yàn)安排及結(jié)果

（3）方差分析

從正交試驗(yàn)結(jié)果和方差分析可以得知：各因素、水平之間無顯著差異，影響最大的因素為A，即MCC，其次為L(zhǎng)-HPC，再次為PVPP；影響因素的主次順序?yàn)锳＞B＞C；最佳輔料用量為A3B2C3，即MCC用量為 15%，L-HPC 用量為10%，PVPP用量為 10%。

（4）結(jié)果分析

根據(jù)醋氯芬酸分散片分散均勻性方差分析，確定醋氯芬酸分散片原料用量，綜合考慮各功能性輔料用量，進(jìn)行醋氯芬酸分散片制備工藝中試驗(yàn)證。

2.2 醋氯芬酸分散片制備工藝中試驗(yàn)證

2.2.1 中試驗(yàn)證方法

天旱時(shí)，于移栽前一天的下午在苗床上要澆一次透水，用4.5-6 cm的楠竹刀片起苗，確保根上多帶土，移栽后及時(shí)淋定根水（淡糞水）以減少傷根并有利于栽后成活與早發(fā)苗。

取原料醋氯芬酸約40%，取輔 料：20%的CMS-Na、15%的MCC、 10%的L-HPC以及10%的PVPP 。

制備工藝為：將原料醋氯芬酸粉碎100目，細(xì)粉與輔料CMSNa（內(nèi)加15%該輔料）、MCC、L-HPC、PVPP等置混合機(jī)混合10 min→加入潤(rùn)濕劑（純化水適量）→混合3 min→搖擺制粒（16目）→干燥（溫度為70±5℃，時(shí)間約為2.5 h）→搖擺整粒（16目）→總混20 min（加入5%的CMS-Na 、2%的硬脂酸鎂）→壓片（沖頭Φ9 mm淺凹、轉(zhuǎn)速控制在25～30 r/min）。每次實(shí)驗(yàn)1萬片，實(shí)驗(yàn)3次。按《中華人民共和國(guó)藥典（2020年版）》中規(guī)定的檢驗(yàn)方法進(jìn)行檢驗(yàn)，以顆粒的性狀、含量和分散片的性狀、鑒別、有關(guān)物質(zhì)、溶出度、分散均勻性、含量等作為綜合考察指標(biāo)，進(jìn)行醋氯芬酸分散片的中試工藝驗(yàn)證。

2.2.2 顆粒檢查

（1）合格標(biāo)準(zhǔn)

顆粒性狀：應(yīng)為白色或類白色顆粒。

顆粒水分：≤2.5%。

顆粒含量：本品所含醋氯芬酸（C16H13Cl2NO4）應(yīng)為標(biāo)示量的39.5%～42.5%。

（2）檢查結(jié)果

圖1 顆粒含量檢查高效液相色譜圖

表4 醋氯芬酸分散片顆粒檢查結(jié)果

（3）結(jié)論

按擬定的醋氯芬酸分散片制備工藝進(jìn)行制粒中試驗(yàn)證，物料混合、制粒、整粒、干燥、總混等工藝步驟、工藝參數(shù)均符合工藝要求，顆粒的性狀、水分、含量等各項(xiàng)檢查均符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求，檢驗(yàn)數(shù)據(jù)重現(xiàn)性好，檢查結(jié)果符合規(guī)定。

2.2.3 分散片檢查

（1）合格標(biāo)準(zhǔn)

性狀：應(yīng)為白色或類白色片。

有關(guān)物質(zhì)：供試品溶液的色譜圖中，如有與雙氯芬酸保留時(shí)間一致的色譜峰，按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算，不得超過醋氯芬酸標(biāo)示量的0.4%；其他單個(gè)雜質(zhì)（除阿司帕坦輔料峰外）的峰面積不得大于對(duì)照溶液中醋氯芬酸的峰面積（0.2%），其他各雜質(zhì)峰面積的和不得大于對(duì)照溶液中醋氯芬酸峰面積的5倍（1.0%）。

溶出度：限度為不少于標(biāo)示量的80%。

分散均勻性：應(yīng)在3 min內(nèi)全部崩解并能通過710 μm篩網(wǎng)。

含量測(cè)定：本品所含醋氯芬酸（C16H13Cl2NO4）應(yīng)為標(biāo)示量的95.0%～105.0%。

（2）檢查結(jié)果

醋氯芬酸分散片檢查結(jié)果見表5，含量測(cè)定見高效液相色譜圖2。

圖2 含量測(cè)定檢查高效液相色譜圖

表5 醋氯芬酸分散片檢查結(jié)果

（3）結(jié)論

按擬定的醋氯芬酸分散片制備工藝進(jìn)行壓片中試驗(yàn)證，壓片工藝步驟、工藝參數(shù)均符合工藝要求，分散片的性狀、有關(guān)物質(zhì)、溶出度、分散均勻性、含量測(cè)定等各項(xiàng)檢查均符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求，檢驗(yàn)數(shù)據(jù)重現(xiàn)性好，檢查結(jié)果符合規(guī)定。

3.結(jié)語

本文基于正交試驗(yàn)L9（3）4對(duì)醋氯芬酸分散片制備工藝進(jìn)行了優(yōu)化，并通過中試實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了其可用性，為制藥企業(yè)生產(chǎn)醋氯芬酸分散片提供了一定的參考。

但也應(yīng)注意到，分散片作為一種固體劑型也有其局限性：在生產(chǎn)過程中，一般會(huì)要求將原料藥（尤其是難溶性藥物）進(jìn)行微粉化處理，增加了生產(chǎn)工序；由于要選擇良好的崩解劑，成本較高；質(zhì)量要求相對(duì)較高，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)控制難度較大；分散片的儲(chǔ)存條件較一般片劑要求更高，由于分散片使用的崩解劑量較大，吸濕性較強(qiáng)，對(duì)包裝材料的防潮效果要求更高，這可能會(huì)增加包裝及儲(chǔ)存成本。因此，為充分發(fā)揮分散片的效用，還有待對(duì)其生產(chǎn)、儲(chǔ)存進(jìn)行全面的探索。