激光聯(lián)合雷珠單抗治療4a期早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變

楊秀梅，張惠敏，李秋平，王宗華，張卯年

1 解放軍總醫(yī)院第三醫(yī)學(xué)中心 眼科醫(yī)學(xué)部，北京 100039；2 解放軍總醫(yī)院第七醫(yī)學(xué)中心 眼科，北京 100700；3 解放軍總醫(yī)院第七醫(yī)學(xué)中心 兒科醫(yī)學(xué)部，北京 100700；4 解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心 眼科，北京 100853

早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變(retinopathy of prematurity，ROP)是早產(chǎn)兒的一類視網(wǎng)膜新生血管性疾病，是造成兒童盲的首位原因之一[1-3]。對(duì)于早期病變，通過(guò)激光光凝或藥物治療可控制絕大多數(shù)患兒的病情并能獲得良好的視力預(yù)后[4]。目前對(duì)于4期及以上患兒通常采用的治療手段為鞏膜扣帶手術(shù)或玻璃體視網(wǎng)膜手術(shù)[5]。然而該類手術(shù)需全麻，對(duì)患兒全身情況要求高，且目前我國(guó)能開(kāi)展此類手術(shù)的醫(yī)生多集中于大型綜合性醫(yī)院或?qū)？漆t(yī)院，患兒通常需要多層轉(zhuǎn)診，部分患兒因而失去了手術(shù)機(jī)會(huì)或不能獲得滿意的術(shù)后效果。為了增加該類患兒的手術(shù)機(jī)會(huì)或延遲手術(shù)時(shí)間，我們觀察了一組抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(anti-vascular endothelial growth factor，抗-VEGF)聯(lián)合激光治療4a期伴有附加病變 ROP患兒情況，獲得較滿意效果，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

資料與方法

1資料 回顧性分析2014年1月 - 2020年12月在我中心檢查確診并首次進(jìn)行抗-VEGF聯(lián)合激光治療的連續(xù)性4a期伴有附加病變ROP患兒10例(12只眼)。所有篩查及治療醫(yī)師均為視網(wǎng)膜病專家。納入標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)國(guó)際早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變分類標(biāo)準(zhǔn)符合4a期伴有附加病變的ROP患兒[1]；首次接受抗-VEGF聯(lián)合激光治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：既往接受過(guò)激光光凝、冷凍或抗VEGF治療。病變位于Ⅰ區(qū)或Ⅱ區(qū)靠后的。

2治療方法 所有患兒均行眼前節(jié)檢查、間接檢眼鏡或通過(guò)兒童數(shù)字化廣域成像系統(tǒng)行眼底檢查及眼底攝像，同時(shí)記錄ROP病變。所有治療患兒監(jiān)護(hù)人均被充分告知治療的療效及潛在風(fēng)險(xiǎn)，并簽署知情同意書(shū)。治療在重癥監(jiān)護(hù)病房床旁表面麻醉下進(jìn)行，必要時(shí)加用全身鎮(zhèn)靜劑。治療前常規(guī)抗生素眼液點(diǎn)眼3 d，術(shù)時(shí)常規(guī)消毒鋪巾，5‰聚維碘酮局部消毒。30 G、1 mL注射器抽取10 mg/mL的雷珠單抗0.025 mL(含雷珠單抗0.25 mg)于角膜緣后1.5 mm穿刺注射。注射結(jié)束時(shí)妥布霉素地塞米松眼膏包眼。治療后抗生素眼液點(diǎn)眼7 d。注藥后3 d手持裂隙燈及眼壓計(jì)觀察患眼有無(wú)眼壓增高、眼內(nèi)新鮮出血及眼內(nèi)炎情況[6]。治療后1周內(nèi)床旁全麻下間接鏡下行810激光光凝周邊視網(wǎng)膜無(wú)血管區(qū)，光斑能量3級(jí)，間隔半個(gè)光凝斑，光凝范圍周邊視網(wǎng)膜無(wú)血管區(qū)及嵴前2 ～ 3排。治療后1周行間接檢眼鏡觀察視網(wǎng)膜血管迂曲擴(kuò)張及病變嵴消退情況，同時(shí)觀察有無(wú)與治療相關(guān)的其他全身不良反應(yīng)。若治療后病情進(jìn)展行鞏膜扣帶術(shù)或玻璃體切割手術(shù)。隨訪期間ROP復(fù)發(fā)，如達(dá)到治療標(biāo)準(zhǔn)則再次治療。

3療效評(píng)估 ROP好轉(zhuǎn)：瞳孔強(qiáng)直消失，視網(wǎng)膜血管迂曲及新生血管消失或減輕，嵴減輕或消退，周邊視網(wǎng)膜血管化；ROP惡化：plus加重，視網(wǎng)膜新生血管殘留或嵴加重，病變進(jìn)展至視網(wǎng)膜脫離；ROP復(fù)發(fā)：視網(wǎng)膜有血管區(qū)和無(wú)血管區(qū)的交界重新出現(xiàn)嵴和新生血管[7]。

結(jié) 果

1患兒一般情況 患兒中，男性4例(4只眼)，女性6例(8只眼)；孕周26.57 ～ 33.00周，平均孕周(28.30 ± 1.83)周；出生體質(zhì)量890 ～ 1 570 g，平均出生體質(zhì)量1 020.00 ± 204.94) g；治療時(shí)矯正胎齡(34.14 ～ 45.57)周，平均矯正胎齡(41.91 ±3.94)周；隨訪時(shí)間117 ～ 2 334 d，平均隨訪時(shí)間(976.50.36 ± 766.11) d。見(jiàn)表1。

2治療前后眼底變化 治療前眼底病變表現(xiàn)為plus明顯，病變嵴寬且高，表面可見(jiàn)豐富的視網(wǎng)膜新生血管，局部可見(jiàn)牽拉性視網(wǎng)膜脫離，脫離范圍不大于一個(gè)象限，病變范圍位于Ⅱ區(qū)靠前部位。首次治療后血管迂曲、擴(kuò)張消失或程度明顯減輕，新生血管大部分消退，病變嵴寬度及高度明顯縮小，病變嵴呈纖維化趨勢(shì)。1周內(nèi)行激光治療，激光范圍為視網(wǎng)膜周邊無(wú)血管區(qū)及嵴前2 ～3排。隨訪期間9眼病情好轉(zhuǎn)穩(wěn)定不進(jìn)展，周邊脫離范圍無(wú)擴(kuò)大，脫離區(qū)域激光包繞良好，3眼惡化進(jìn)展行玻璃體切除。見(jiàn)圖1。

圖 1 接受激光和抗VEGF治療的代表性病例眼底照片F(xiàn)ig.1 Fundus images of a case with stage 4a ROP receiving the combination treatment of laser and anti-VEGF

表 1 接受雷珠單抗和激光聯(lián)合治療的10例4a期早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變基本臨床資料Tab. 1 Baseline characteristics of infants with stage 4a ROP treated with lucentis combined with laser photocoagularion

3不良反應(yīng)情況 隨訪期間和末次隨訪時(shí)，未見(jiàn)與治療方式和藥物相關(guān)的其他眼部并發(fā)癥和全身不良事件。

4典型病例 接受激光和抗VEGF治療的代表性病例。患兒男，出生體質(zhì)量1 160 g，出生胎齡28+3周，治療時(shí)校正胎齡37+3周，圖1左為抗VEGF治療前視網(wǎng)膜血管迂曲、擴(kuò)張，周邊血管未發(fā)育，病變嵴寬且高，局部可見(jiàn)3個(gè)鐘點(diǎn)為局限性脫離(箭頭處)，圖1中為抗VEGF治療后5 d血管迂曲、擴(kuò)張消失，新生血管消退，病變范圍縮小，局限性視網(wǎng)膜脫離可見(jiàn)(箭頭處)，圖1右為激光治療后1個(gè)月復(fù)查，可見(jiàn)局限性視網(wǎng)膜脫離區(qū)激光包繞，病情穩(wěn)定無(wú)進(jìn)展(圖1)。

討 論

由于早產(chǎn)兒出生后視網(wǎng)膜未完全血管化，周邊視網(wǎng)膜無(wú)血管區(qū)的存在導(dǎo)致氧耗增加誘發(fā)促血管生成因子如VEGF表達(dá)升高，進(jìn)一步誘發(fā)視網(wǎng)膜新生血管的形成，如不及時(shí)治療最終可導(dǎo)致視網(wǎng)膜脫離甚至失明[8]。VEGF是ROP發(fā)生過(guò)程中重要的啟動(dòng)因子。抗-VEGF治療目的是直接降低眼內(nèi)VEGF水平，從而達(dá)到控制病情發(fā)展目的。臨床上抗VEGF藥物可用于治療多種眼部新生血管相關(guān)性疾病，如脈絡(luò)膜新生血管、新生血管性青光眼等。近年來(lái)抗VEGF也逐漸應(yīng)用于ROP的一線治療[9-11]。視網(wǎng)膜激光治療也被廣泛應(yīng)用于眼科，這是一種破壞性治療。通過(guò)光凝視網(wǎng)膜無(wú)血管區(qū)，降低促血管生產(chǎn)因子的產(chǎn)生，而控制糖尿病視網(wǎng)膜病變、視網(wǎng)膜靜脈阻塞等新生血管性疾病，也可以通過(guò)光凝視網(wǎng)膜裂孔周圍使得視網(wǎng)膜與脈絡(luò)膜形成異常黏連，從而阻止孔源性視網(wǎng)膜的發(fā)生。激光治療ROP的原理就是通過(guò)光凝周邊視網(wǎng)膜無(wú)血管區(qū)，從而從根本上去除VEGF升高的原因，進(jìn)而控制病情發(fā)展[12-13]。目前應(yīng)用于ROP治療的抗VEGF劑量通常是成人使用劑量的一半，該劑量的選擇主要依據(jù)文獻(xiàn)支持及我們前期工作的經(jīng)驗(yàn)[14-15]。

病情進(jìn)展至Ⅳ期時(shí)，由于視網(wǎng)膜玻璃體的纖維增殖膜收縮牽拉視網(wǎng)膜至視網(wǎng)膜脫離，Ⅳ期ROP又依據(jù)脫離范圍是否累及黃斑進(jìn)一步分為a、b兩期，脫離范圍多見(jiàn)于顳側(cè)[16]。目前臨床上多采用鞏膜外壓或玻璃體視網(wǎng)膜手術(shù)治療，目的是解除纖維增殖膜對(duì)視網(wǎng)膜的進(jìn)一步牽拉[17]。然而部分患兒因?yàn)椴荒芡ㄟ^(guò)麻醉評(píng)估而不能進(jìn)行手術(shù)。另外，由于ROP引起的視網(wǎng)膜纖維增殖膜多位于鋸齒緣附近，距離晶體近，而導(dǎo)致手術(shù)操作困難，一旦視網(wǎng)膜出現(xiàn)裂孔將會(huì)極大地影響視力預(yù)后。尤其當(dāng)視網(wǎng)膜新生血管活躍的時(shí)候，手術(shù)操作容易誘發(fā)出血，從而增加手術(shù)難度，影響術(shù)后恢復(fù)[18]。我們使用抗-VEGF聯(lián)合激光治療4a期伴有附加病變的ROP患兒，發(fā)現(xiàn)當(dāng)病變不處于Ⅰ區(qū)和后部Ⅱ區(qū)且脫離范圍局限時(shí)，抗-VEGF可迅速降低玻璃體內(nèi)VEGF水平，從而控制病變進(jìn)一步發(fā)展，縮小病變范圍。這使得下一步的激光治療可以減少激光點(diǎn)數(shù)，降低激光能量，避免玻璃體出血的發(fā)生。激光可消除產(chǎn)生VEGF的源發(fā)因素，并在嵴前光凝使視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜異常黏連，從而制衡纖維增殖膜的牽拉力。在隨訪期間，12眼中9眼病情穩(wěn)定，3眼需進(jìn)一步行玻璃體手術(shù)。對(duì)這類患兒行視網(wǎng)膜玻璃體手術(shù)僅需剪斷或剝除增殖膜即可解決問(wèn)題，從而縮短了手術(shù)時(shí)間，簡(jiǎn)化了手術(shù)難度。

總之，我們認(rèn)為抗-VEGF聯(lián)合激光治療可以作為部分4a期伴有附加病變ROP的過(guò)度治療手段。