全視網膜光凝治療后糖尿病視網膜病變進展的危險因素分析

李景蘭，王培紅，陳文倩，高 藝，馬天駒，葉 子，李朝輝

解放軍總醫院第三醫學中心 眼科醫學部，北京 100853

糖尿病視網膜病變(diabetic retinopathy，DR)是糖尿病最常見的微血管并發癥之一，是世界范圍內工作年齡(20 ～ 65歲)視力損害的主要原因[1-2]。根據是否存在視網膜新生血管，DR可分為增殖性糖尿病視網膜病變(proliferative diabetic retinopathy，PDR)和非增殖性糖尿病視網膜病變(nonproliferative diabetic retinopathy，NPDR)。PDR可導致玻璃體出血、牽拉性視網膜脫離、新生血管性青光眼等嚴重并發癥[3-4]。全視網膜光凝(panretinal photocoagulation，PRP)是目前PDR和重度NPDR的標準治療方法，如果規范治療，PDR患者5年內失明風險可降低90%[5]。然而，PRP并不是一種“一勞永逸”的治療方法。有文獻表明，在PRP治療后2年，45%的眼需要補充PRP，或抗血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)玻璃體腔注射，甚至玻璃體切除[6-7]。這些患者通常視力預后較差，甚至失明[8-9]。因此，有必要對PRP后DR進展的相關危險因素進行識別和分析。在本研究中，我們利用臨床數據和實驗室檢測結果分析PRP后DR進展與潛在危險因素之間的關系，為臨床更好更早地預防DR進展提供參考。

資料與方法

1研究對象 本研究納入2017年1月1日-2021年6月1日在解放軍總醫院第一醫學中心眼科會診并診斷為PDR或重度NPDR并接受PRP治療的全部患者臨床資料。排除標準：1)PRP治療后3年內DR結局缺失；2)曾接受抗VEGF治療；3)PRP前有視網膜局部激光史；4)有白內障手術以外的眼內手術史；5)有其他視網膜疾病，如年齡相關性黃斑變性、視網膜動脈/靜脈阻塞、缺血性視神經病變、后葡萄膜炎、青光眼或其他影響眼底檢查的眼科疾病；6)臨床信息缺失。本研究為回顧性研究，所有數據均匿名，符合《赫爾辛基宣言》。

2臨床資料的獲取 通過病歷記錄中基線最佳矯正視力、眼壓、裂隙燈檢查、眼底視網膜檢查和眼底照片評估眼部參數。基線最佳矯正視力由國際標準視力表測量以小數記錄，并換算成LogMAR視力進行分析。黃斑OCT可判斷黃斑水腫或其他黃斑病變，B超可判斷視網膜脫離、玻璃體積血和纖維膜增殖。空腹取靜脈血檢測生化和血常規。根據血肌酐檢測結果，采用校正版MDRD公式推測研究對象的估算腎小球濾過率，根據腎小球濾過率將CKD分為0 ～ 5期。

3結局判斷及分組 若患者在PRP治療后3年內發生以下情況：玻璃體出血、牽拉性視網膜脫離、新生血管性青光眼、需要進一步的PRP、玻璃體腔抗VEGF注射或玻璃體切割術，則被認為DR進展，歸入DR進展組。若3年內未出現上述情況，視力保持穩定(下降不超過2行)，則被認為DR平穩，歸入DR平穩組。PRP后DR維持的時間定義為自PRP至發生DR進展的時間，若3年后失訪，則為自PRP至失訪的時間。

4DR進展的危險因素分析 本研究有多個預測的潛在危險因素/指標。1)眼部參數：糖尿病視網膜病變分期(PDR或重度NPDR)；基線最佳矯正視力。2)人口學特征及全身情況：年齡、性別、糖尿病持續時間、糖尿病神經病變、冠心病、腦卒中、高脂血癥、高血壓、慢性腎疾病(chronic kidney disease，CKD)、體質量指數(body mass index，BMI)。3)實驗室參數：同型半胱氨酸、空腹血糖、血肌酐、血尿素、血尿酸、總膽固醇、三酰甘油、糖化血紅蛋白、血清胱抑素C、血紅蛋白、紅細胞比容、外周血中性粒細胞/淋巴細胞比值、尿微量白蛋白/肌酐比值(urinary albumin-tocreatinine ratio，UACR)。

5統計學方法 采用SPSS 25.0軟件。服從正態分布的計量資料以xˉ ±s表示，采用t檢驗比較組間差異；不服從正態分布定量資料以Md(IQR)表示，采用Mann-WhitneyU檢驗；計數資料采用χ2檢驗比較組間差異；采用單因素logistic回歸篩選潛在危險因素，再進一步將潛在危險因素納入多因素logistic回歸。采用ROC分析部分危險因素指標對DR進展的預測效能。所有統計檢驗均為雙側檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

結 果

1患者的基線特征 共納入289例患者，平均年齡(51.1 ± 11.4)歲，其中59.5%為男性，96.2%為2型糖尿病患者。全身合并癥以高血壓為主(74.4%)，其次為CKD(38.1%)、高脂血癥(30.8%)、冠心病(12.1%)、糖尿病神經病變(9.3%)和腦卒中(8.0%)。

2DR進展情況及兩組一般及臨床特征比較DR進展組163例，DR進展率為56.4%。結果顯示，與DR平穩組相比，DR進展的患者年齡更小，基線視力更差，CKD、糖尿病神經病變、高脂血癥和貧血的發生率更高，與腎功能相關的實驗室參數(血肌酐、血尿素、血尿酸、血清胱抑素C、UACR等)差異也有統計學意義(P均＜0.05)。見表1。

3DR進展危險因素的單因素logistic回歸篩選以單因素logistic回歸篩選DR進展的危險因素，結果列于表2。由其可見共有16個因素可能是DR進展的潛在影響因素，主要體現在年齡、基線視力、腎功能、脂質代謝、貧血等方面(年齡：OR=0.976，95%CI：0.956 ～ 0.997；基線視力：OR=9.560，95%CI：3.753 ～ 24.356；CKD：OR=2.209，95%CI：1.702 ～ 2.868；血尿素：OR=1.256，95%CI：1.123 ～ 1.404；血清胱抑素C：OR=8.359，95%CI：3.260 ～ 21.431；UACR：OR=1.008，95%CI：1.004 ～ 1.012；高脂血癥：OR=4.239，95%CI：2.378 ～ 7.557；總膽固醇：OR=1.274，95%CI：1.036 ～ 1.567)。

4DR進展危險因素的多因素logistic回歸分析根據上述單因素分析結果，將16個P＜0.10的指標/因素納入多因素logistic回歸(向前LR法，α進=0.05，α出=0.10)，結果表明CKD(OR=3.257，95%CI：1.671 ～ 6.351)、基線 視 力(OR=6.149，95%CI：1.770 ～ 21.358)、年 齡 (OR=1.034，95%CI：1.003 ～ 1.067)為DR進展的危險因素，即CKD分期越高、基線視力越差、年齡越小則DR進展的風險越高。回歸分析詳細結果見表3。

表 1 患者PRP后DR進展組與平穩組的一般及臨床特征比較Tab. 1 Comparison of general and clinical characteristics of patients in the DR-progressive group and the DR-stable group

表 2 單因素logistic回歸篩選DR進展的危險因素Tab. 2 Univariate logistic regression analysis of characteristics for predicting DR-progression

表 3 患者PRP后DR進展的logistic回歸分析Tab. 3 Logistic regression analysis of patients’ characteristics for predicting DR-progression

5各危險因素預測DR進展的ROC曲線 進一步探討年齡、視力及CKD分期對PRP后DR進展的預測價值：以DR進展組為陽性樣本(n=163)，以DR平穩組為陰性樣本(n=126)，建立ROC風險預測模型。各指標均參考臨床實踐劃分為若干個組段，再以軟件擬合ROC曲線讀取約登指數最大值點，對應計算理論閾值和各項參數。并按實測樣本計算敏感度、特異性、準確度。

結果顯示，CKD分期的曲線下面積為0.784(95%CI：0.559～0.990)，截斷界值點為CKD分期為1期，敏感度為71.2%，特異性為82.5%；基線視力的曲線下面積為0.692(95%CI：0.470～0.915)，截斷值為0.3，敏感度為68.1%，特異性為70.6%；年齡的曲線下面積為0.593(95%CI：0.226～0.941)，截斷界值點為年齡為50歲，敏感度為54.0%，特異性為61.1%。由其可知，當患者CKD分期高于1期，基線視力＜0.3，年齡＜50歲時，DR進展的風險較高。三者相比，CKD分期ROC曲線下面積最高，敏感度和特異性較好，更適合用于預測DR進展。見表4和圖1。

圖 1 各危險因素預測DR進展的ROC曲線Fig.1 ROC curves of each factor for predicting DR-progression

表 4 患者PRP后DR進展的各危險因素的風險預測能力評價Tab. 4 Risk prediction performance of each risk factor for DR-progression

討 論

本研究分析了PRP后DR進展的危險因素。在調整各種混雜因素后發現，腎功能較差、基線視力較低和年齡＜50歲是PRP后DR進展的危險因素。其中，CKD與PRP后DR進展的關系最為密切，其預測性能最好。此外，與腎功能相關的實驗室參數包括血肌酐、血尿素、血清胱抑素C和UACR，在單因素分析中與DR進展有顯著相關性，提示隨著腎功能惡化，DR進展的發生率隨之增加。有文獻表明，腎功能與DR的發生有關，在PDR或重度NPDR中其關聯更加緊密[10-13]。同樣，本研究發現CKD是PRP后DR進展的獨立危險因素。DR和腎功能的惡化相互影響和促進，提示眼科醫生在DR的治療中需要重視患者的全身情況，尤其是腎功能不全，需要加強各學科間的交流合作，共同調控腎功能以期較好的視力預后。

本研究表明，當基線視力較差時，PRP后DR進展的可能性較大。由于視力下降的程度與DR的嚴重程度有關，因此視力差也意味著視網膜缺血程度較嚴重，即使予以PRP治療，也不能完全緩解黃斑區的缺血，甚至有些情況下會加重黃斑水腫，視力預后較差[14-15]。一旦DR進展到晚期，積極治療(如PRP或玻璃體腔內抗VEGF注射)將成為減少DR相關盲的最佳途徑[15-16]。因此，預防DR進展也是減少DR相關盲的重要策略。

研究表明，糖尿病發病年齡是PDR發生發展的關鍵因素，年輕PDR患者相比老年患者有更高的視力喪失風險[17]；而對于2型糖尿病，發病年齡＜45歲是PDR發展的獨立危險因素[18]。年輕PDR患者在玻璃體切割術時往往表現為增殖更嚴重，視網膜新生血管進展更迅速[19-20]。同樣，本研究中年齡也是PRP后DR進展的獨立危險因素，表現為年齡＜50歲時DR進展可能性更大。

除了以上因素，多項研究表明糖尿病控制不良、貧血、脂質代謝異常、高尿酸血癥、中性粒細胞/淋巴細胞比值偏高等因素均與DR進展有關[21-25]。本研究中由于有一部分患者在內分泌科住院調控血糖，納入的患者可能血糖控制不佳，DR進展組和DR平穩組平均糖化血紅蛋白均在8%以上，因此兩組間血糖控制情況未見明顯差異。本研究中單因素logistic回歸分析同樣顯示貧血、脂質代謝異常、高尿酸血癥等因素與DR進展相關，但在多因素logistic回歸分析中這些因素的影響并不顯著，這可能是不同研究間的納入標準、人群特點的差異所致。

本研究存在以下局限性：納入患者群體本身可能存在全身情況較差、預后較差等情況，需多學科共同干預治療，并且DR穩定的患者往往更易失訪，因此PRP后DR進展的發生率為56.4%，高于其他文獻報道[6,21]。此外，本研究為回顧性分析，預測DR進展的危險因素并未得到臨床驗證，后續進一步需擴大樣本量的多中心研究。

本研究通過對289例患者的臨床數據分析，篩選出3個預測PRP后DR進展的危險因素，可指導臨床醫生重點關注DR進展風險高的患者，并對患者進行更多宣教和更全面治療。綜上，腎功能較差、基線視力較低和年齡＜50歲是PRP后DR進展的獨立危險因素，能夠很好地預測PRP后DR進展。