中國乳腺癌外科治療現狀和新趨勢

李培 吳炅②

雖乳腺癌發病率逐年上升并已成為女性發病率最高的惡性腫瘤，但自1989 年來乳腺癌的死亡率卻下降了41%[1]。尤其是近三十年來，乳腺癌手術范圍逐漸縮小，病死率亦逐步降低，在多學科協作的背景下，乳腺癌的外科治療在“至簡至臻”中逐步演變。自19世紀末Halsted 的乳腺癌根治術（切除乳房和皮膚、同側腋窩淋巴結、胸大肌、胸小肌）開始，有很多里程碑式的進展，改良根治術（保留胸大、小肌）因其療效與Halsted 根治術相似，成為乳腺癌外科的主流術式，保留乳房以及低危患者免于行腋窩淋巴結分期等術式，體現乳腺外科治療逐步演化。本文將就國內外乳腺癌外科治療的現狀及未來乳腺癌外科治療的趨勢進行綜述。

1 乳腺癌乳房手術的現狀

乳腺癌乳房術式主要可分為全乳切除術、保乳術、全乳切除術后重建術3 大類。乳腺癌患者當滿足保乳適應證應首選保乳，對于不具備保乳條件的患者，全乳切除術后重建是重塑乳房美觀度的主要方法。

1.1 保留乳頭乳暈的乳房切除術

國內一項涵蓋28 個中心的研究顯示，乳房切除術后行乳房重建的患者中77.3%行保留乳頭乳暈（nipple-sparing mastectomy，NSM）的乳房切除術[2]，由于NSM 完整地保留了乳房輪廓的各解剖標志,保證了重建乳房的美觀度。與改良根治術相比，NSM 手術在生存率和局部復發方面已被證明是安全的[3]。因此，學習保留乳頭乳暈、乳房皮膚的手術是必要的，這種術式與傳統術式并不一致，需要對血供、解剖、輪廓有精準判斷，在確保腫瘤手術安全性的前提下，為其后的重建手術奠定基礎。

1.2 保乳術

1.2.1 保乳術較全乳切除患者獲益 全乳切除術是乳腺癌治療的基礎，早期基于（NSABP）B-06[4]、Milan[5]研究顯示，保乳術與全乳切除術的療效相當。近年來，研究還顯示，保乳術不僅改善美學結局，還與生存獲益有關[6-7]。荷蘭入組37 207 例早期乳腺癌患者，中位隨訪11.3 年發現，保乳聯合放療10 年的生存率優于全乳切除術[8]。瑞典國家癌癥中心收集48 986例早期乳腺癌患者，中位隨訪時間為6.28 年，排除社會經濟、伴隨疾病因素，發現保乳術聯合放療較乳房切除術生存獲益[9]。美國紀念斯隆·凱特琳癌癥中心收集3 233 例Ⅰ～Ⅱ期手術的乳腺癌患者，使用BREASTQ 問卷方法，發現保乳術相較其他的乳腺癌術式，患者滿意度最高[10]。因此，不應將保乳術的療效等同于全乳切除術，保乳術獲益已超過全乳切除術

2017、2018 年國內研究顯示，保乳術占所有乳腺癌手術比例的14.6%～21.9%，相較歐美、日本等發達國家仍有較大的增長空間（歐美國家＞50%，日本為40%）[11-12]，與2009 年國內保乳術占全部乳腺癌手術的9%相比明顯增加，國內對保乳術推廣和接受程度逐步增高。

1.2.2 腫瘤整形保乳術 常規保乳術中近40%患者術后乳房外形欠佳，甚至存在術后畸形。乳房切除組織量＜20%時，可使用鄰近腺體瓣修復；當乳房組織切除體積為20%～50%時，需借助腫瘤整形保乳術（oncoplastic surgery，OPS）修復殘腔，容積移位和容積替代是OPS 中最常使用的方法[13]。邵鼎軼等[14]研究發現，OPS 在所有乳腺癌手術中占9.8%，在保乳術中占43.4%，較容積替代技術使用容積移位（60.1%）技術更為廣泛。整形外科技術可提升或保證保乳術的美觀度，同時容積替代、容積移位技術的應用可提供更大的切除范圍，既能保證腫瘤的安全性，也能擴大保乳術的適應證，增加保乳成功機會。因此，OPS 應成為乳腺外科醫生必須掌握的一種手術技能。

1.2.3 豁免乳房手術的探索 新輔助治療后，當患者達到病理完全緩解（pathologic complete remission,pCR）是否能夠豁免手術治療引起較大的關注，但最大的難點在于對原發病灶的精準評估。研究顯示，對新輔助治療后影像學評估達到pCR，再通過多點真空輔助微創活檢，假陰性率高達18.7%～37%，并均未能證實多點活檢可精準地判斷pCR（表1）[15-18]。因此，手術簡化的首要條件是對疾病的精準評估。即使pCR 后豁免乳房原發病灶手術成功實現，但直接豁免行腋窩淋巴結手術的臨床試驗，尚無循證醫學結果，因此乳腺癌豁免外科治療還需時日。

表1 原發病灶的處理策略

1.3 全乳切除術后乳房重建

對于缺乏保乳指征的患者，全乳切除術后乳房重建是重塑其美觀度的主要手段。90 年代末，國內學者已推廣乳房重建術。修秉虬等[19]研究發現，國內全乳切除術后行乳房重建的比例為10.7%，約為同期美國的1/5[20]，與發達國家相比存在明顯差距，但較國內2014 年統計的重建比例4.5%增長明顯[21]。

常見的乳房重建方式有：1）植入物乳房重建；2）自體組織乳房重建；3）植入物重建聯合自體重建。乳房重建術中植入物乳房重建占比最高，國內占比54%～66%[2,19]，植入物重建時一步法、二步法各有優劣，一步法較二步法手術并發癥發生率高，但二步法增加患者手術次數和經濟負擔。胸肌前乳房重建與胸肌后乳房重建相比，安全性相似，但包膜攣縮的發生率較低[22]，而循證醫學證據有限。

自體組織乳房重建相較植入物重建技術難度大，醫生學習曲線長，基層醫院較難開展。國內96 家開展自體皮瓣乳房重建的醫院數據顯示，自體組織乳房重建占所有重建的20%，植入物重建聯合自體重建占14%，最常見的自體組織重建方法是背闊肌皮瓣重建[23]。其他如脂肪移植，腔鏡輔助及達芬奇手術也逐漸用于乳腺癌外科的治療中。

2 區域淋巴結的處理

前哨淋巴結活檢（sentinel lymph node biopsy，SLNB）從前哨淋巴結無轉移直接豁免腋窩淋巴結清掃（axillary lymph node dissection，ALND），到腋窩淋巴結微轉移、1～2 枚腋窩淋巴結宏轉移進行有條件地豁免清掃，區域淋巴結的分期逐步向降階梯方向發展[24]。歐洲一項回顧性研究顯示，符合Z0011 標準的患者，ALND 比例自2010 年的89% 下降至2016 年的46%[25]。國內針對中國人群的同類研究，成功驗證豁免腋窩淋巴結清掃的可行性[26]。近期的研究顯示，對于前哨淋巴結有1～2 枚轉移的患者，國內僅有10%同行選擇豁免ALND[27]，內在的原因是國內保乳率遠低于歐美國家，符合Z0011 入組標準的患者較發達國家少。ALND 手術的降階梯條件是保乳患者后續需行放療及系統治療的升階梯。

2.1 前哨淋巴結示蹤劑選擇及內乳前哨淋巴結活檢

國內SLNB 最常用的示蹤方法為染料法（63%），當前推薦的標準方法核素聯合染料雙示蹤法僅占15%，遠低于國外的64.5%[27]。因核素制劑的特殊性，國內多數單位難以常規開展。國內較多地開展染料聯合熒光，或聯合超聲造影進行雙示蹤[24]，前哨淋巴結的診斷比例達98%[27]。2019 年日本、美國發現新型示蹤劑超順磁氧化鐵（磁示蹤劑）,不劣于標準方法（核素聯合染料）[28-29]，對于磁示蹤劑的使用，國內尚無相關報道。國內學者探索新型示蹤劑米托蒽醌用于SLNB 已進入Ⅲ期臨床試驗，具有良好的安全性及耐受性[30]。

腋窩淋巴結陽性患者發生內乳淋巴結轉移的風險較高，推薦這類患者應考慮行內乳SLNB，但傳統示蹤方法的內乳SLNB 顯像率低（11.0%～16.4%），Qiu等[31]用“新型示蹤技術”獲得較高的顯像率71.0%。當前多中心臨床驗證研究正在進行（NCT03024463），臨床實踐的推廣還需假以時日。

2.2 新輔助治療后腋窩前哨淋巴結活檢

對局部晚期的患者，新輔助治療使陽性的腋窩淋巴結降期轉陰，是否開展SLNB 爭議較大，重點是新輔助治療后SLNB 準確性的評估。PEONY 研究盡管也使用了雙示蹤方法，但假陰性率仍高達17.2%[32]，如何降低腋窩前哨淋巴結的假陰性率是關鍵。一項開展靶向腋窩淋巴結清掃 (targeted axillary dissection，TAD)研究顯示，對腋窩轉移淋巴結活檢時留置標記夾，新輔助治療結束后，手術前1～5 天，超聲引導下將125碘放入標記夾定位的淋巴結內，手術切除標記的淋巴結，可使SLNB 的假陰性率從10.1% 降低到1.4%[33]。TAD 操作過程雖不復雜，但執行起來還是存在諸多挑戰。目前，國內磁性示蹤系統、放射性粒子尚未應用，對新輔助治療后標記淋巴結的定位體系亦尚未建立。

2.3 直接豁免腋窩前哨淋巴結活檢的探索

新輔助化療前針對患者基線的腋窩淋巴結評估為陰性，能否直接豁免SLNB，國內外均缺乏充分的臨床研究證據。SOUND 研究入組1 560 例早期乳腺癌患者（患者基線的腋窩淋巴結為陰性、乳房原發腫瘤≤2 cm、行保乳術及術后放療），隨機分為SLNB 組和直接豁免SLNB 組，對復發及生存情況進行隨訪，結果尚未公布[34]。

2.4 上肢淋巴水腫的外科治療

行ALND 和放療的乳腺癌患者，出現上肢淋巴水腫后通常是不可逆的，如能通過逆行淋巴結示蹤技術識別并保護淋巴引流系統，降低淋巴水腫的發生率，可使預防重于治療[35]。康復功能鍛煉雖可以有一定的緩解，但對于較嚴重的患者，超顯微外科技術可使上肢淋巴管與靜脈吻合重建淋巴回流通道[36]，通過移植帶血管蒂的淋巴結脂肪組織或帶有淋巴結的筋膜皮瓣等，創建功能性淋巴引流[37]。上肢淋巴水腫手術治療需要超顯微技術，耗時長，學習技術曲線相對較長。

3 未來乳腺外科展望

在多學科協作的背景下，乳腺癌的外科治療在“至簡至臻”中逐步演變，如內分泌治療顯著降低激素受體陽性乳腺癌術后復發，抗HER-2 治療顯著改善HER-2 陽性乳腺癌的預后，瘤床增量放療顯著減少年輕患者保乳術后局部復發風險[38]，因此，多學科協作的綜合治療是外科手術進步的基石。豁免全乳切除術或淋巴結清掃在部分乳腺癌患者中已成為現實，豁免乳腺癌的外科治療仍需時日。外科醫生要積極參與外科診療的相關臨床研究；積極推動如磁示蹤系統、放射性粒子等新型前哨示蹤技術的嘗試；學習腫瘤整形保乳技術、掌握胸肌前假體植入等新方法適應證，開展新材料如鈦網聯合假體行一步法乳房重建等相關研究。

4 結語

精準醫學時代下的乳腺癌外科治療決策變得越來越復雜。目前，對于許多臨床問題，循證醫學證據并不能給予確切的答案。“至簡至臻”乳腺外科的發展絕不限于降階梯，治療方案上的降階梯對外科技術上的升階梯提出更高的要求，乳腺癌外科治療中NSM 發展，整形技術的運用，治療后疾病的精準評估，淋巴水腫超顯微技術的使用對未來的乳腺外科醫生提出新的要求。