托吡酯聯合卡馬西平治療小兒癲癇臨床效果及對腦電圖參數、神經因子、安全性的影響

張 成，渠 蕊，李 蕊，戴園園

小兒癲癇為兒童神經系統常見的一種慢性腦功能障礙性疾病[1]，臨床表現多樣，如治療不及時，神經興奮持續性傳導可能會造成患兒大腦永久性損傷，對患兒正常生長發育造成嚴重不良影響[2]。因此，癲癇患兒應及時接受有效治療，控制病情發展[3]。現階段，小兒癲癇治療以藥物控制疾病發作為主，卡馬西平(CBZ)是治療小兒癲癇常用藥物，通過阻斷細胞膜上電壓依賴性Na+通道，抑制Na+內流入細胞，降低神經元持續性高頻率放電，從而達到治療目的[4]，但有文獻報道CBZ單獨使用療效欠佳[5]。托吡酯(TPM)為氨基磺酸酯取代單糖的新型抗癲癇藥物(AEDs)，通過阻斷Ca2+、Na+內流，拮抗紅藻氨酸受體(KARs)亞型，降低神經元興奮性，進而起到抗癲癇作用[6-7]。為探索最優小兒癲癇治療方案，本文探討TPM聯合CBZ治療小兒癲癇的效果及對腦電圖參數、神經因子、安全性的影響，現報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2018年1月—2021年12月我院收治的小兒癲癇78例，根據治療方法的不同均分為觀察組和對照組。入選標準：①患兒經臨床及相關檢查確診為小兒癲癇[8]；②初次確診；③無癲癇藥物使用史；④年齡2～15歲。排除標準：①患精神障礙性疾病；②肝、腎功能不全；③患自身免疫性疾病。終止標準：患兒轉院治療。本研究經醫院醫學倫理委員會批準執行。

1.2治療方法 對照組給予CBZ(廣東華南藥業集團有限公司，國藥準字H44023982)每次15 mg/kg早晚餐后30 min口服。觀察組在對照組基礎上給予TPM(西安楊森制藥有限公司，國藥準字H20020555)分2次早晚餐后口服，首劑量為每日每次0.5 mg/kg，如無不良反應，每周增加劑量0.5 mg/kg，目標劑量為每日2.0 mg/kg。2組患兒治療3個月后觀察療效。每次復診時詢問患兒及監護人，患兒服藥后是否發生少汗或無汗、頭暈、反應變慢等不良反應，并安排責任護士電話或微信隨訪。

1.3觀察指標 ①治療效果[9]：治療3個月后參照《諸福棠實用兒科學》小兒癲癇診斷標準設定療效評定標準。治愈：癲癇發作頻率較治療前降低>95%；顯效：癲癇發作頻率較治療前降低75%～95%；有效：癲癇發作頻率較治療前降低50%～75%；無效：癲癇發作頻率較治療前未降低或升高，或癲癇發作頻率較治療前減少<50%。總有效率=(治愈+顯效+有效)/總例數×100%。②腦電圖參數[10]：于患兒治療后1、3個月，應用VEEG視頻腦電圖系統(日本光電工業株式會社，國械注進20152213601)對2組患兒行24 h腦電波動態監測，專職護士記錄α波減少>0.5 Hz、θ波增加、δ波增加的患兒例數。③血清生化指標：治療前、后3個月，抽取2組患兒清晨空腹上肢靜脈血3 ml，經PCM 02離心機(國械注準20153100062)3000 r/min離心6 min，取上清液，至醫用冰箱冷藏待檢。應用酶聯免疫吸附試驗[11]測定患兒血清神經肽Y(NPY)、膠質纖維酸性蛋白(GFAP)、腦源性神經生長因子(BDNF)水平，檢測試劑盒為上海賽默生物科技發展有限公司生產。④不良反應：觀察2組患兒治療期間頭暈、體質量下降(治療周期內體質量下降≥5%)、反應變慢(治療周期內膝跳反射變慢)、皮疹、少汗或無汗等不良反應發生情況。

2 結果

2.12組患兒一般資料比較 2組患兒一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 2組癲癇患兒一般資料比較

2.22組患兒治療效果比較 觀察組治療總有效率高于對照組(P<0.05)，見表2。

表2 2組癲癇患兒治療效果比較[例(%)]

2.32組患兒治療前后腦電圖參數比較 2組患兒治療后1個月α波減少>0.5 Hz、θ波增加、δ波增加患兒比例比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療后3個月觀察組α波減少>0.5 Hz、θ波增加、δ波增加患兒比例高于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組癲癇患兒治療前后腦電圖參數比較[例(%)]

2.42組患兒治療前后血清神經因子比較 2組患兒治療前血清NPY、GFAP、BDNF水平比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療后3個月2組血清NPY、GFAP、BDNF水平均較治療前降低，且觀察組低于對照組(P<0.05，P<0.01)。見表4。

表4 2組癲癇患兒治療前后血清神經因子比較

2.52組患兒不良反應比較 2組患兒治療期間不良反應總發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表5。

表5 2組癲癇患兒治療期間不良反應比較[例(%)]

3 討論

小兒癲癇發病率較高，但發病機制尚未完全明確，病情嚴重時會導致患兒大腦發生不可逆損傷，對患兒身心健康十分不利，且會給患兒家庭與社會帶來沉重負擔[12]。因此選擇有效的AEDs，幫助患兒治愈疾病，降低癲癇發作頻率，避免癲癇發作時對患兒大腦產生的不可逆損傷是目前臨床神經科研究的焦點[13]。CBZ為單純及復雜性部分癲癇發作的首選AEDs，TPM為新型AEDs，主要經腎代謝，與CBZ合用具有協同抗癲癇作用。

賈炳坤[14]發現CBZ聯合小劑量TPM用于治療小兒癲癇效果顯著，不良反應輕微。本研究發現，觀察組治療后3個月治療總有效率高于對照組，說明CBZ聯合TPM可以提高小兒癲癇臨床治療效果。分析原因可能為，CBZ為細胞膜上電壓依賴性Na+通道阻斷劑，可以使細胞膜上Na+通道暫時性失活，抑制快速動作電位的幅度與傳導，使神經元穩定性增強；TPM可阻斷L型高電壓依賴性Ca2+通道、阻滯電壓依賴的Na+通道與KARs等，進而減少Ca2+、Na+內流，避免細胞內Ca2+、Na+濃度過高，進而降低神經元興奮性，與CBZ聯合使用，可起到協同抗癲癇的藥理作用，從而提高臨床治療效果。

本研究還發現，觀察組治療后3個月腦電圖參數變化優于對照組，說明CBZ聯合TPM可以改善患兒腦部異常放電狀況。朱炯炯和樓良潮[15]研究發現，TPM聯合用藥可以有效改善癲癇患兒腦電活動。分析原因可能為，癲癇患兒病理特征為大腦異常放電，TPM可通過阻滯電壓門控Ca2+、Na+通道，調節KARs亞型，從而使患兒腦部神經系統的興奮反應程度降低，保護患兒腦部神經系統功能，避免神經元過度興奮，并提高其穩定性，進而達到改善患兒腦部異常放電的目的。

本研究觀察組治療后3個月血清神經因子水平低于對照組，說明CBZ聯合TPM可以改善癲癇患兒病情。分析原因可能為，血清NPY、GFAP與BDNF水平與患兒病情呈正相關，而CBZ聯合TPM治療可協同增效降低細胞內Ca2+、Na+濃度，避免神經異常過度興奮，可保障神經元局部電信號正常產生與傳導，從而避免異常電位對神經細胞造成的損傷，進而降低NPY、GFAP與BNNF水平，與張承軍等[16]研究結果相似。

本研究安全性觀察發現，治療后3個月2組不良反應發生率比較差異無統計學意義，說明CBZ聯合TPM與單獨使用CBZ治療的安全性相當。分析原因可能為，患兒從小劑量開始使用TPM，首劑量為每日每次0.5 mg/kg，如無不良反應發生，則每周增加劑量0.5 mg/kg，直至目標劑量每日2.0 mg/kg；又因其在機體內主要經腎臟清除，與蛋白結合率低，吸收不受患兒進食影響，無須定期監測血藥濃度，且其在體內的清除能力與患兒年齡無關，僅與腎臟功能有關，故當患兒腎功能正常時，聯合用藥與單獨使用CBZ安全性相當[17]，與羅云波等[18]研究結果相符。

綜上，TPM聯合CBZ治療小兒癲癇可以提高臨床效果，改善患兒腦部異常放電狀況，且安全性與單獨使用CBZ相當。但本研究也存在一定局限性，如患兒來源單一，樣本量僅為78例，且臨床隨訪時間短，因此未來還需多中心、大樣本量的長時間隨訪研究進一步深入探討。