胰激肽原酶聯合舒洛地特治療糖尿病腎病的效果及對腎功能和血脂的影響

張鵬飛,布瓊星,衡艷艷,王斐斐

糖尿病腎病(diabetic nephropathy， DN)早期主要表現為微量蛋白尿，隨著病情進展，可出現不同程度蛋白尿和腎功能損傷，甚至可發展至終末期腎病[1-2]。臨床上積極預防和治療早期DN，延緩DN進展具有重要意義。血清胱抑素C(CysC)能較好地反映腎小球濾過率的高低；胰島素樣生長因子-1(IGF-1)水平過高會導致腎小球肥大甚至硬化從而加重DN病情，故這2個指標可以很好地反映DN病情進展[3]。胰激肽原酶(PKK)是臨床常見的治療DN的藥物，為一種人體內源性生物酶，能夠激活纖溶酶原，還可改善微循環，消除尿蛋白[4]。近年來，舒洛地特也被用于治療DN，對DN患者尿蛋白的改善作用較為顯著，且具有較好的抗凝和抗氧化應激效果，還能降血脂[5]。因而，本研究采用PKK聯合舒洛地特治療DN患者，探討其臨床效果及對腎功能、血脂和血清CysC、IGF-1的影響，以期為DN臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2018年4月—2022年3月來我院就診的符合納入及排除標準的DN 80例，根據治療方法不同將其分為觀察組和對照組2組各40例。觀察組男23例，女17例；年齡18～73(43.78±8.49)歲；病程3～8(5.12±1.41)年；DN分期均為Ⅲ期。對照組男22例，女18例；年齡22～75(44.12±8.37)歲；病程3～7.5(5.33±1.08)年；DN分期均為Ⅲ期。2組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05),具有可比性。本研究經醫院醫學倫理委員會批準同意。

納入標準：①符合DN診斷標準[6],且根據Mogensen分期[7]均為Ⅲ期；②患者和(或)其家屬簽署相關知情同意書。排除標準：①伴嚴重心腦血管并發癥者；②伴神經功能異常者；③存在精神疾病或治療依從性較差者；④由其他病因所致蛋白尿者；⑤存在嚴重感染者；⑥對本研究使用藥物過敏者。

1.2治療方法 所有患者均給予DN基礎治療。對照組采用PKK(成都通德藥業有限公司，國藥準字H19993611，規格：每片120 U)治療，每次240 U，每日3次，共服用2個月。觀察組在對照組治療基礎上給予舒洛地特(意大利ALFA WASSERMANN S.p.A.，國藥準字HJ20140119，規格:每25粒250 LSU)治療，每次1粒，每日2次，共服用2個月。

1.3觀察指標 ①比較2組治療后臨床效果[8]：臨床癥狀及體征顯著改善，尿蛋白定量減少幅度≥50%，為顯效；臨床癥狀及體征有所改善，尿蛋白定量減少幅度30%～50%，為有效；臨床癥狀及體征無變化或加重，尿蛋白定量減少幅度<30%，為無效。總有效率=(顯效+有效)/總例數×100%。②比較2組腎功能相關指標：2組均于治療前后清晨收集尿液3～5 ml，采用全自動尿液分析儀檢測尿白蛋白排泄率(UAER)，并收集清晨8點前排空尿至第2天清晨8點24 h尿液，采用全自動尿液分析儀檢測24 h尿白蛋白定量(24 h UTP)。2組均于治療前后清晨采集空腹靜脈血3 ml，離心分離上層血清，采用博科BK800全自動生化儀檢測血清CysC和β2微球蛋白(β2-MG)，采用酶聯免疫吸附試驗法檢測血清IGF-1。③比較2組血脂水平：2組均于治療前后清晨采集空腹靜脈血3 ml，采用全自動生化分析儀檢測三酰甘油(TG)和低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平。④比較2組腎纖維化指標：2組均于治療前后清晨采集空腹靜脈血3 ml，采用酶聯免疫吸附試驗法檢測血清結締組織生長因子(CTGF)、血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)和轉化生長因子-β1(TGF-β1)水平。⑤比較2組不良反應：記錄比較2組治療期間不良反應發生情況。

2 結果

2.1臨床效果比較 治療后，總有效率觀察組為95.0%高于對照組77.5%(P<0.05)，見表1。

表1 2組DN治療后臨床效果比較[例(%)]

2.2腎功能相關指標比較 治療前，2組腎功能相關指標比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，UAER、24 h UTP和血清β2-MG、CysC、IGF-1水平2組均低于治療前，且觀察組低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組DN治療前后腎功能相關指標比較

2.3血脂水平比較 治療前，2組血脂水平比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，TG和LDL-C 2組均低于治療前，且觀察組低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組DN治療前后血脂水平比較

2.4腎纖維化指標比較 治療前，2組腎纖維化指標比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，血清CTGF、AngⅡ和TGF-β1水平2組均低于治療前，且觀察組低于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 2組DN治療前后腎纖維化指標比較

2.5不良反應比較 治療期間，觀察組發生惡心、嘔吐2例，皮膚瘙癢和嗜睡各1例，總不良反應發生率10.0%；對照組發生惡心、嘔吐和皮膚瘙癢、嗜睡各1例，總不良反應發生率7.5%。2組總不良反應發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)。

3 討論

DN是慢性腎臟病變的一種重要類型，常需在發現的早期進行治療，以減緩其進展[9]。PKK能降解激肽原，參與擴張血管等機體活動。有研究表明其可以改善糖尿病患者肢體麻木等情況[10]。舒洛地特具有抗凝、纖維溶解和抗血栓等作用，調節腎小球通透性，并可以較好地與內皮細胞結合來保護血管內皮[11]。本研究結果顯示，治療后，總有效率觀察組為95.0%高于對照組77.5%。說明PKK聯合舒洛地特較單一PKK治療DN更有效。有文獻報道，PKK聯合舒洛地特能夠改善DN患者血管壁電荷水平，減少腎小球內皮細胞損傷程度，增加腎小球血液供應量，消除蛋白尿，緩解臨床癥狀[12]。

臨床上以UAER測定值來判斷糖尿病患者腎損傷程度并以此作為臨床DN分期的依據，24 h UTP能反映DN患者腎小球濾過率情況[13-14]。β2-MG是有核細胞的固有成分，血液中β2-MG主要由細胞代謝脫落，在體內不結合蛋白單獨存在，和CysC一樣不受年齡和性別等因素影響，是反映腎功能的重要血清學指標[15]。本研究結果顯示，治療后，觀察組UAER、24 h UTP和血清β2-MG水平低于對照組。說明PKK聯合舒洛地特較單一PKK治療DN患者更能改善腎功能。有文獻報道，PKK聯合舒洛地特能夠改善DN患者高凝狀態，減少蛋白尿，抑制炎性作用，調節腎小球通透性，使腎小球濾過率升高，緩解腎損傷[16]，與本研究結果基本一致。

有研究報道，血清CysC和IGF-1與DN病情進展有一定關系。CysC屬于內源性胱氨酸蛋白酶抑制劑，是經腎小球代謝的一種小分子蛋白質，生成速率恒定，不受年齡、體質量指數、炎癥和藥物影響，與肌酐相比，其敏感度和特異度較高，可以較好地反映腎小球濾過率[17]。IGF-1屬于多肽，參與調節體內血糖動態平衡，還可抑制一氧化氮合成酶，降低腎小球動脈阻力，促進DN的發展[18]。本研究結果顯示，治療后，觀察組血清CysC和IGF-1水平低于對照組。說明PKK聯合舒洛地特較單一PKK治療DN更能改善患者血清CysC和IGF-1水平。分析其原因為PKK聯合舒洛地特較單一PKK治療DN更能夠保護腎小球濾過屏障，發揮腎功能保護作用，因而能改善血清CysC和IGF-1水平[19]。

DN患者因糖代謝紊亂，血脂水平受到影響，加之各種炎性介質釋放，可導致腎小管間質纖維化。TGF-β1與腎纖維化相關，而CTGF介導TGF-β1致纖維化作用，故TGF-β1和CTGF能反映DN患者腎纖維化嚴重程度[20]。本研究結果顯示，治療后，2組TG、LDL-C及血清CTGF、AngⅡ、TGF-β1水平均低于治療前，且觀察組低于對照組。提示PKK聯合舒洛地特較單一PKK治療DN更能夠改善患者血脂及腎纖維化情況。分析其原因為舒洛地特可抑制DN患者TGF-β1表達，與PKK聯合能夠改善DN患者微循環，調節其脂質代謝及腎臟血液狀態，從而改善DN患者血脂及腎纖維化狀態[21]。本研究結果還顯示，治療期間，2組總不良反應發生率比較差異無統計學意義。說明PKK聯合舒洛地特治療DN不會增加不良反應發生率，安全性較好。

綜上所述，PKK聯合舒洛地特較單一PKK治療DN患者效果好，能改善腎功能和血脂水平，延緩腎纖維化進展，且安全性好。