中藥外敷治療哺乳期乳頭皸裂的meta分析

劉雨欣 趙斌 馮龍 徐恩惠 袁樂斌 黃港 黃青▲

1.江西中醫藥大學科技學院，江西南昌 330004；2.江西中醫藥大學研究生院，江西南昌 330004；3.南昌大學附屬第二醫院胃腸外科，江西南昌 330006；4.江西中醫藥大學附屬醫院皮膚科，江西南昌 330006

哺乳期被認為是人生長發育“窗口期”——生命早期1 000 d的重要階段[1]。流行病學研究表明，與非母乳喂養的婦女相比，采取母乳喂養的婦女報告的就醫次數較少，患呼吸系統、心循環和胃腸道疾病的頻率較低，與情緒問題有關的癥狀也較少[2]。但哺乳時由于嬰兒的反復吮吸等原因，患者乳頭容易出現皸裂。乳頭皸裂，中醫稱為“乳頭風”，見乳頭、乳暈處成群丘疹或皰疹，常伴有瘙癢及滲出液，主要病機為肝火旺盛，陽明濕熱蘊結[3]，喂養不當是其主要病因[4]。研究顯示[5-6]，產后1～8周內，產婦乳頭產生炎癥反應、皸裂、疼痛、瘙癢等癥狀的概率高達79%，其中13%的產婦還伴隨抑郁的癥狀和體征，造成哺乳困難。中醫在皮膚病治療方面有著獨特的優勢，中藥外敷療法被認為在治療時可直達病所，操作方便，效果明顯，且副作用少[7-8]。雖然目前對于中藥外敷治療哺乳期乳頭皸裂效果的研究較豐富，但缺乏系統分析，故本研究搜集文獻資料進行meta分析，以期為臨床使用提供依據和支撐。

1 資料與方法

1.1 納入標準

①研究對象診斷為哺乳期乳頭皸裂、乳頭風或乳頭破碎的患者；②試驗組采用中藥外敷治療；對照組采用非中藥外敷治療（包括安慰劑或無治療）；③結局指標包括臨床總有效率、紅腫消退率、疼痛減輕率及不良反應；④國內外公開發表的隨機對照研究。

1.2 排除標準

①研究對象為非哺乳期的患者；②干預措施方面試驗組采用非中藥外敷的形式；③動物實驗研究、非隨機對照研究、數據不全或結局指標不明確的隨機對照研究、重復發表的文章。

1.3 檢索策略

計算機檢索PubMed、Embase、Cochrane Library、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、中國知網（CNKI）、萬方數據庫（Wanfang）、維普數據庫（VIP）等數據庫，采用主題詞與自由詞結合的方式，檢索建庫以來至2021年8月發表的有關中藥外敷治療哺乳期乳頭皸裂隨機對照試驗的文章。

中文檢索詞包含：“哺乳期”“乳頭風”“乳頭破裂”“乳頭皸裂”“中藥外用”“中藥外敷”等；英文檢索詞包含：“lactation”“nipple wind”“breast injury”“traditional Chinese medicine”“for external use”等。

1.4 文獻篩選、資料提取與質量評價

1.4.1 文獻篩選與提取根據制訂的檢索策略對各大數據庫進行文獻檢索，并導出文獻題錄，通過NoteExpress軟件管理檢索結果，剔除重復研究。進行此初步整理后，研究者依據文獻的標題和摘要進行下一步篩選。隨后對全文仔細閱讀，從而判斷該文獻是否符合此系統評價的文獻納入標準。當文獻信息數據模糊時，立即聯系該研究的第一作者或通訊作者獲取相關信息。以上篩選完成后進行對文獻資料的提取，（包括第一作者姓名、發表年份、病例數量、患者年齡、病程、干預措施、結局指標等內容）。資料提取與質量評估由本文研究者獨立提取并交叉檢查符合條件研究的一般特征。若出現差異，通過與第三方評審的討論解決。1.4.2質量評價研究方法的質量信息依照Cochrane評價條目進行評估：是否有序列產生、是否分配隱藏、有無盲法、是否有不完全結局資料、是否有選擇性結局報告、有無其他偏倚來源。分值以Jadad量表為評分標準：每條0、1、2分。≥4分為高質量研究，≤3分為低質量研究。

1.5 統計學方法

使用RevMan 5.4軟件分析。采用χ2檢驗分析各研究之間的異質性，當I2＜50%，且P＞0.1，認為各獨立試驗差異無統計學意義，選擇固定效應模型分析，否則應用隨機效應模型。對二分類資料，效應量用比值比（odds radio，OR）和95%可信區間（confidence interval，CI）表示。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

經初步檢索共得到相關文獻214篇，經過篩選排除文獻192篇，最終納入6個隨機對照研究[9-14]，具體流程見圖1。

圖1 納入文獻流程圖

2.2 納入研究的基本特征與質量評價

2.2.1 納入研究的基本特征研究共納入患者644例，其中試驗組357例，對照組287例，僅有1項[11]研究記錄了不良反應，其余研究[9-10，12，13-14]均未在文中有不良反應的記錄。納入的6篇[9-14]文獻均明確標注了診斷療效標準。3篇[9，13-14]采用國家中醫藥管理局1994年頒布的《中醫病證診斷療效標準》[15]中濕瘡診斷療效標準；1篇[11]采取2012年浙江大學章瑤發表的碩士論文《HPA Lanolin防治乳頭皸裂的效果評估及可行性研究》[16]中乳頭皸裂的診斷療效標準；2篇[10，12]文獻的診斷療效參照臨床具體表現（表1）。

表1 中藥外敷治療哺乳期乳頭皸裂納入文獻的基本特征

2.2.2 納入研究的方法學質量評價在納入的6項研究[9-14]中，1項研究[10]隨機方法采用隨機數字表法，評價低偏倚風險；1項研究[11]采用就診順序分組，評價為高偏倚風險；4項研究[9，12，13-14]對隨機序列產生方法未明確描述；1項研究[11]報道了用藥期間的不良反應；1篇文獻[11]描述了分配隱藏。風險偏倚圖結果見圖2。

2.3 meta分析結果

2.3.1 臨床總有效率納入的6篇[9-14]文獻中均記錄了臨床總有效率。各研究間存在統計學異質性（I2＝63%，P＝0.02）（圖3）。在進行逐一剔除文獻進行敏感性分析后，各組間無統計學異質性（I2＝2%，P＝0.39），采用固定模型。meta分析結果顯示，試驗組的臨床總有效率高于對照組（OR＝4.18，95%CI：2.43～7.20，P＜0.000 01，該篇文獻[12]很可能是異質性的來源（圖4）。

圖3 中藥外敷治療哺乳期乳頭皸裂臨床總有效率森林圖

圖4 剔除文獻后的中藥外敷治療哺乳期乳頭皸裂臨床總有效率森林圖

2.3.2 紅腫消退率共2項研究[9-10]報道了中藥外敷治療哺乳期乳頭皸裂的紅腫消退效果，各研究間存在統計學異質性（I2＝63%，P＝0.10），采取隨機效應模型，meta分析結果顯示，試驗組的紅腫消退率高于對照組（OR＝6.14，95%CI：1.32～28.63，P＝0.02）（圖5）。

圖5 中藥外敷治療哺乳期乳頭皸裂后紅腫消退率森林圖

2.3.3 疼痛減輕率共2項研究[11-12]報道了中藥外敷治療乳頭皸裂對患者疼痛減輕的效果。各研究間不存在統計學異質性（P＝0.75，I2＝0%），采用固定效應模型進行分析，meta分析結果顯示，試驗組患者的疼痛減輕率高于對照組（OR＝3.06，95%CI：1.64～5.71，P＝0.000 4）（圖6）。

圖6 中藥外敷治療哺乳期乳頭皸裂后患者疼痛減輕率森林圖

2.3.4 不良反應在6項研究[9-14]中，只有1項研究[11]描述了不良反應情況發生，該項研究結果中紀錄不良反應為乳房的紅斑和水腫，但并未具體描述如何處理不良反應事件。

2.4 發表偏倚評估

因其他結局指標納入文獻數量有限，本文只針對臨床總有效率做出了發表偏倚評估。本實驗樣本[9-14]絕大多數在漏斗圖內，存在發表偏倚小，可信度高（圖7）。

圖7 中藥外敷治療哺乳期乳房濕疹臨床總有效率漏斗圖

3 討論

研究發現母乳喂養率明顯低于國際標準推薦率，這與母親在分娩后經歷母乳喂養困難有關，約70.3%的母親報告在哺乳時經歷了乳頭皸裂，并感到疼痛和疲勞[17]。考慮到母乳喂養的必要性，在短暫緩解后多數患者會選擇繼續哺乳，造成病情反復，經久難愈[18]。中藥通過調控細胞因子，調節炎癥反應，促進肉芽組織生成，從而促進皮膚創面愈合[19]。其外用作用主要通過調節局部微生態與微環境，以達到治療目的。作用機制被認為與免疫-神經-內分泌網絡有關。該系統通過神經遞質、細胞因子和激素等介導物質來進行信息交換，以維持機體的穩態平衡，與中醫整體觀念相近[20]。

Zakarija-Grkovic等[21]進行了一項關于哺乳期乳頭問題的回顧性研究。在Cochrane妊娠和分娩試驗登記系統、ClinicalTrials.gov、世界衛生組織國際臨床試驗注冊平臺（International Clinical Trails Registry Platform，ICTRP）進行了相關隨機對照試驗的檢索，檢索時間為建庫以來至2019年10月2日。共納入21項研究，樣本總量為2 170例，包含了哺乳期乳房不適等多方面問題。其中一項研究是關于草藥貼敷治療。干預措施為草藥貼敷，對照組采用熱敷。結局指標為乳房疼痛、乳房硬度及乳房充血。與對照組相比，草藥敷貼治療哺乳期乳房疼痛比熱敷更有效（MD=-1.80，95%CI：-2.07～-1.53，P＜0.000 01），但這些干預的真正效果還需要更多的研究提供證據。

本研究與上述研究的研究對象一致，干預措施為包括但不限于中藥貼敷的一切中藥外治療法。結果顯示：中藥外敷治療哺乳期乳頭皸裂可顯著提高治療總有效率，患者的主觀感受如疼痛感，也明顯減弱。本研究納入的文獻中僅有一篇報道了一例不良反應，為用藥后出現紅斑、水腫，但不影響哺乳和后期恢復，總體認為安全性較好。

本文所納入的文獻中，試驗組所用的外敷中藥均以清熱解毒、收濕斂瘡為主，如使用頻率最高的青黛及冰片。據藥理研究，二者的主要活性成分均可抗炎抗菌、鎮痛[22-23]。值得一提的是冰片在其中的應用。中藥外敷作為經皮給藥系統（transdermal drug delivery system，TDDS）中的一類，常被質疑藥物的有效成分能否透過皮膚屏障以達到治療目的。冰片作為揮發油類中藥，被證明能夠有效地促進藥物的透皮吸收，常與多種藥物相配外用治療，提高藥物經皮吸收的有效率[24]。結合本研究分析結果，筆者認為中藥外敷治療哺乳期乳頭皸裂多使用冰片的原因不但是利用其清熱止痛的功效，更是將其作為“引經藥”用以提高藥物透皮吸收利用率，增強療效。這給后期中藥外敷治療哺乳期乳頭皸裂用藥配伍給予啟示——巧妙運用透皮“引經藥”。基于此項研究，筆者認為清熱解毒止癢，祛濕化膿消瘡是針對該疾病的主要療法。

本研究進行臨床總有效率分析時發現異質性較高，做逐一剔除后發現該篇文章[11]是異質性的來源。此文獻所納入的研究對象與其他文獻相比，病程過長，筆者推測中藥外敷治療哺乳期乳頭皸裂的總有效率可能與病程成反比。

本研究也同時存在局限性：①納入研究數量偏少，總樣本量少，評估質量偏低，雖然大部分研究采取隨機分組，但未明確提出隨機序列產生的方法，且對于盲法、分配隱藏等隨機分配方案涉及很少，影響分析結果的真實性。②由于納入文章所涉及的指標不完全，本研究缺乏連續性變量的分析，影響分析結果的完整性。③各研究中所用的中藥不完全一致，可能增加系統評價的異質性。

綜上所述，與常規治療相比，中藥外敷治療哺乳期乳頭皸裂有一定的優勢，且安全性較好。但受到納入文獻的質量和數量限制，未來仍需更多樣本量大、質量高的RCT來驗證中藥外敷治療哺乳期乳頭皸裂的臨床療效，為后續的研究打下堅實基礎。