艾滋病與結核病共患機制研究進展

李黎 陶利 鐘雪梅 楊博逸

新疆維吾爾自治區喀什地區第一人民醫院呼吸與危重癥醫學科，新疆喀什 844000

人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）是一種RNA逆轉錄病毒，通過感染免疫細胞致使機體免疫系統癱瘓，從而導致各種疾病在機體內蔓延，最終導致艾滋病（acquired immune deficiency syndrome，AIDS）[1]。結核病（tuberculosis，TB）是由結核分枝桿菌（mycobacterium tuberculosis，Mtb）感染引起的一種主要通過呼吸道傳播的傳染性疾病，對全球的公共衛生造成了嚴重的威脅[2]。TB是HIV感染患者最常見的機會性感染和死亡的主要原因之一，但二者共感的機制尚不清楚，因此，本文就目前HIV與TB雙重感染（HIV/TB co-infection，HIV/TB）的相關機制作一綜述。

1 HIV/TB的流行病學

2021最新報告指出，2020年全球新發TB患者987萬，我國占84.2萬，僅次于印度，居全球第二位[3]。我國AIDS發病也呈現流行趨勢，據中國疾病預防控制中心最新統計，截至2020年底，全國有105.3萬艾滋病毒感染者，累計報告死亡人數35.1萬人[4-5]。AIDS和TB仍是我國重大的公共衛生問題。TB是AIDS患者最常見的機會性感染和死亡的主要原因之一，據2016年數據，HIV陽性患者中有130萬人共患TB，其中有37.4萬死于HIV/TB共患，這一數字大大超過了全球僅AIDS患者的死亡人數[6]。因此，HIV/TB患者的死亡風險顯著高于TB或HIV感染患者，是“致命的人類共患病”[7]。

2 HIV/TB的發生機制

2.1 Mtb增強HIV-1在肺中的復制

HIV-1感染可使TB患者肺部的Mtb、HIV病毒載量大幅度增加[8]，主要由以下幾方面原因所致。首先，TB主要引起的是遲發性超敏反應Ⅳ型，伴隨肉芽腫形成伴干酪樣壞死[9]。Mtb感染可引起CD4+T淋巴細胞大量聚集到肺部，產生腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、γ干擾素（interferon γ，IFN-γ）、白介素-13（interleukin-13，IL-13）、白介素-6（interleukin-6，IL-6）和白介素-8（interleukin-8，IL-8），這些細胞因子與巨噬細胞、粒細胞和成纖維細胞共同組成肉芽腫[10]。肉芽腫的存在可將Mtb感染部位與未受累肺部組織隔離開來限制Mtb傳播[11]，但HIV感染可使機體免疫功能受到抑制，從而導致肉芽腫周圍聚集的免疫細胞減少，破壞肉芽腫結構，從而促使Mtb大量增加，加速疾病進程[12]。其次，Mtb和它的細胞壁成分脂阿拉伯甘南聚糖（lipoarabinomannan，LAM）可激活TNF-α及IL-13，從而激活NF-κB炎癥通路，誘導IL-6大量釋放，引發機體炎癥反應[13]。而TNF-α的存在可通過激活NF-κB炎癥通路啟動HIV-1的長末端重復序列（long terminal repeated，LTR）轉錄，進而增加HIV-1在單核巨噬細胞中的復制[14]。最后，Mtb感染還可以使單核細胞和巨噬細胞所分泌的單核細胞趨化蛋白-1（monocyte chemoattractant protein 1，MCP-1）升高2.7倍，而MCP-1可以激活HIV的轉錄，使得在結核感染區域的HIV轉錄量升高，加速病毒增殖，使病情極具惡化[15]。因此，Mtb感染會增加HIV在機體內的復制，導致HIV/TB病情更嚴重，危害更大。

2.2 HIV/TB機制與免疫有關

HIV/TB的發病機制與機體免疫有著重要關系，當Mtb侵入機體，T細胞釋放大量IFN-γ以應對Mtb侵染，CD4+T細胞是抑制Mtb感染過程中最重要的T細胞[16]。但HIV感染會導致CD4+T細胞耗竭，使機體喪失免疫功能，從而抑制CD4+T細胞清除Mtb，因此CD4+T細胞在HIV/TB機制發揮著很重要的作用[17]。

CD4+T細胞通過分化成輔助性T細胞（helper T cell，Th）和調節性T細胞（regulatory cells，Treg），發揮其調節機體免疫及炎癥反應的功能。近年來研究發現，Th17細胞和Treg細胞的分化和活化在抵抗HIV病毒的擴增和侵染中起著關鍵作用[18]。在正常情況下，Th17/Treg比例相對穩定，處于動態平衡狀態，但在炎癥和免疫缺陷過程中，Th17細胞或Treg細胞數量的變化以及與其釋放相關因子表達水平的改變會導致Th17/Treg免疫軸失衡，進而使HIV/TB患者病情加重[19]。

在免疫系統中，除CD4+T細胞外，巨噬細胞是參與調節機體的一線免疫細胞，可起到檢測病原體并在機體需要時啟動炎癥反應的作用。HIV和Mtb均可侵染肺泡巨噬細胞[20]，在HIV/TB共感過程中，HIV與Mtb都可改變巨噬細胞的殺菌功能，將肺免疫環境變為一種更有利于病原體復制的環境[21]。當Mtb存在時，HIV侵染機體可使巨噬細胞吞噬HIV的能力增強，將HIV暴露在溶酶體中，但這一過程并不會使HIV更易于被溶酶體水解，相反，Mtb的存在導致HIV更易在囊泡中存活[22]。所以肺泡巨噬細胞感染的HIV-1病毒會更加嚴重地損害巨噬細胞的吞噬功能和其他免疫功能，導致肺部感染的風險增加[8]。

因此，HIV/TB機制之一為HIV侵染造成的CD4+T細胞的缺乏造成機體不能應對Mtb的侵染，從而導致疾病的發生發展。

2.3 HIV/TB機制與炎癥小體有關

炎癥反應由多種機制調控，除了上文提到的免疫細胞以及巨噬細胞，炎癥小體也是其中重要的一環。炎癥小體是一種多聚蛋白復合物，主要由受體蛋白、銜接蛋白凋亡相關斑點樣蛋白（apoptosis-associated specklike protein containing CARD，ASC）和下游的效應蛋白半胱氨酸蛋白酶（caspase-1）組成。受體蛋白由NOD樣受體蛋白（NOD-like receptors，NLR）家族或AIM2樣受體蛋白（AIM2-like receptor，ALR）家族組成，當受體蛋白被激動劑激活后，ASC和caspase-1組裝成炎癥小體，致使caspase-1切割并活化[23]。活化的caspase-1可促進包括白介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）和白介素-18（interleukin-18，IL-18）在內的多種促炎性細胞因子的成熟和分泌，導致細胞炎癥反應，也可導致高度促炎性的細胞程序性死亡——細胞焦亡[24]。而NOD樣受體熱蛋白結構域相關蛋白3（NOD-like receptor thermal protein domain associated protein 3，NLRP3）炎癥小體激活可通過誘導巨噬細胞焦亡，進而引起機體慢性免疫激活的發病機制[25]。有研究發現，HIV/TB患者單核細胞中Caspase-1、NLRP3、AIM2、IL-1β和IL-18表達水平明顯升高，表明NLRP3炎癥小體可能參與HIV/TB機制[26]。但目前NLRP3調控HIV/TB的機制還有待進一步挖掘。

既往研究發現，NLRP3炎癥小體可能通過調控白介素-23（interleukin-23β，IL-23）/Th17軸平衡參與HIV/TB發生。IL-23由巨噬細胞、樹突狀細胞、角質形成細胞和其他抗原提呈細胞以及T淋巴細胞、自然殺傷（natural killer，NK）細胞產生，是Th17細胞分化和生長所必需的一種因子[27]。IL-23受體主要在Th17細胞上表達，受IL-23誘導后表達升高，進而刺激IL-17、IL-6和TNF-α的分泌，形成正反饋環路[28]。而其中Th17細胞被認為對HIV的復制和擴增有顯著的抑制作用，其在感染后期和炎癥早期可以促進免疫因子的表達，連接先天免疫和獲得性免疫，提高整體免疫力，且Th17細胞異常增多可誘發自身免疫性疾病[29]，此外研究還發現在Mtb刺激下，樹突狀細胞可激活初始CD4+T細胞，使其激活并產生IFN-γ和IL-17，擴大Th1和Th17的免疫應答[30]。

此外，NLRP3依賴的細胞焦亡在HIV感染患者的CD4+T細胞損耗中扮演著十分重要的角色[31]。研究發現，CD4+T細胞內，NLRP3極其組成成分caspase-1的表達均上調，表明HIV感染患者內的CD4+T細胞的減少是由于NLRP3炎癥小體所介導的焦亡引起的[31]。而Mtb刺激也可激活NLRP3炎癥小體，進而促進Caspase-1依賴的IL-1β和IL-18的合成，導致機體炎癥風暴[30]。

因此，NLRP3可能通過調節機體免疫參與HIV/TB機制，但NLRP3所參與的調控機制眾多，NLRP3參與HIV/TB的機制還有待進一步闡明。

2.4 HIV/TB機制與組織蛋白酶有關

組織蛋白酶是生物體內重要的酸性溶酶體蛋白酶，參與先天和適應性免疫反應過程。目前為止已報道的組織蛋白酶已有20余種（組織蛋白酶A～Z），人體中主要存在11種，在腫瘤、骨質疏松、關節炎等多種重大疾病中起重要調控作用。

研究發現，組織蛋白酶在HIV/TB機制中發揮著重要作用[32]。Mtb侵染機體可導致組織蛋白酶B、L和S高表達，從而在上、下呼吸道形成強烈的炎癥環境，減輕機體抗菌蛋白的保護作用，這一環境也更有助于病原體快速傳播，從而更快地侵入肺組織，形成肉芽腫，肉芽腫中的組織蛋白酶G、K、D、S和B的分泌也會加劇Mtb感染的肺組織結構的破壞，從而導致肺部嚴重受累[33]。而HIV在Mtb感染時繼續侵染肺部，在炎癥環境下開始復制，組織蛋白酶B通過加工病毒蛋白參與新病毒顆粒的形成，這些蛋白酶的異常激活會導致淋巴細胞及單核細胞死亡等嚴重的后果，最終導致受感染的細胞擴散到身體的其他部位[34]，進而造成全身性的機體功能障礙，加劇疾病進程。

因此，組織蛋白酶在HIV/TB過程中起重要作用，針對組織蛋白酶參與HIV/TB的深入研究也需要進一步闡明。

3 HIV/TB的治療現狀

為了預防免疫重建炎性綜合癥的發生，在治療HIV/TB時，原則上應首先治療TB[35]，在開始抗結核治療后，無論CD4+T細胞計數如何，都應在2周內開始抗逆轉錄病毒治療（antiretroviral therapy，ART）[36]。研究表明，早期（≤4周）開始ART與較晚（＞4周）開始ART，患者的死亡率并顯著差異，但CD4細胞計數≤50個細胞/mm3的患者早期開始ART時，患者死亡風險降低了6%[37]。目前關于HIV/TB的治療方案已有較多文獻闡明，總體來說，從更有利于衛生系統以及患者的角度來看，早期開始ART可能是治療HIV/TB的首選方案。

HIV與TB病原體協同作用，致使患者病情變得更加復雜、病情發展更快，從而增加了患者的死亡風險。但時至今日，TB與HIV共感的發病機制尚不完全清楚，仍需進行深入探討。本文對近年來HIV/TB的發病機制作一綜述，對HIV/TB機制研究提供一定思路，也希望可以為臨床HIV/TB的預防、診斷、治療提供參考。