基于FAERS數據庫的利那洛肽風險信號挖掘Δ

張科，李波，宋崟，孫璇，邵佳，李正翔（.天津醫科大學總醫院藥劑科，天津 30005；.天津市第一中心醫院藥學部，天津 3009）

便秘型腸易激綜合征（irritable bowel syndrome with constipation，IBS-C）是一種易發于中老年人的消化道疾病，主要臨床癥狀為便秘，并伴有腹痛、腹脹或腹部不適等癥狀，嚴重影響患者的正常工作和生活[1―2]。利那洛肽是一種多肽類新型腸道促分泌藥，可通過激活鳥苷酸環化酶來提高細胞內環磷酸鳥苷的水平，從而促使腸液分泌，起到治療IBS-C患者便秘的作用；同時，該藥可降低內臟高敏感性，并具有緩解腹痛和腹脹的作用[3―4]。與傳統通便藥物相比，利那洛肽具有作用強、藥效穩定、全身不良反應輕等優點[5]。利那洛肽于2012年8月30日經美國FDA批準上市，2019年1月15日在我國獲批上市。目前，該藥主要被批準用于IBS-C和慢性特發性便秘的臨床治療[6]。雖然利那洛肽在我國上市時間較短，但隨著臨床應用的日益廣泛，該藥上市后的不良事件（adverse drug events，ADE）報告也逐漸增多，故有必要對其相關安全信息進行挖掘和分析。本文擬采用特定的信號挖掘方法——報告比值比（reporting odds ra‐tio，ROR）法和比例報告比值（proportional reporting ra‐tio，PRR）法對美國FDA不良事件報告系統（FDA ad‐verse event reporting system，FAERS）中利那洛肽的ADE報告數據進行信號挖掘和分析，并對挖掘得到的陽性信號進行評價、排序，以期發現新的潛在風險信號，為該藥的臨床安全使用提供參考。

1 資料與方法

1.1 數據獲取與處理

本研究數據來自FAERS數據庫，該數據庫是公開發布的數據庫，每季度更新1次，收集了由不同地區醫療保健專家、制藥廠商、患者等自發上報的ADE報告數據[7]。本研究利用OpenVigil 2.1數據平臺，以“linaclotide”為主題詞系統檢索FAERS數據庫，收集2012年8月30日－2021年12月31日的ADE報告。剔除重復、非藥物或藥物名稱不確定的ADE報告，收集和統計納入ADE報告的呈報時間、患者性別和年齡、呈報國家或地區等信息，同時提取目標藥物為首要懷疑和次要懷疑的安全數據。使用《國際醫學用語詞典》（Medical Dictionary for Regu‐latory Activities，MedDRA）（23.1版）中藥物不良反應術語集的首選系統器官分類（system organ class，SOC）和首選術語（preferred term，PT）對ADE報告進行分類和描述。此外，為減少適應證偏倚（即將處方藥物的適應證報告為ADE）的影響，本研究將與利那洛肽適應證相關的PT從分析中刪除[8]。

1.2 信號檢測

按“1.1”項下方法獲得相關數據并處理后，采用比例失衡法中的ROR法和PRR法對ADE報告進行信號檢測。2種方法均以四格表法（表1）進行計算，獲得相應的ROR值和PRR值（具體計算方式見表2）。當目標ADE出現頻次高于整個數據庫背景頻次的閾值時，則代表出現了1個風險信號；ROR、PRR值的大小則表示目標藥物與ADE之間的關聯性強弱[9]。本研究按如下標準判定陽性信號：當ADE報告數（a）≥3，ROR的95%置信區間（confidence interval，CI）下限＞1或PRR≥2且χ2≥4時，即生成1個可疑風險信號[10]。

表2 ROR和PRR法的計算公式與閾值

2 結果

2.1 ADE報告構成情況

2012年8月30日－2021年12月31日，FAERS共收到ADE報告11 365 575份。其中，與利那洛肽有關的ADE報告有17 590份，占總報告數的0.15%；其嚴重事件（例如死亡、危及生命、住院、致殘、致畸等）相關報告共5 494份，占31.23%。利那洛肽ADE報告年度分布情況見圖1。由圖1可見，利那洛肽上市第1年（2012年）的ADE報告僅有2份，而次年就達到1 209份；2013－2015年報告數呈小幅波動，2015－2018年報告數逐年增加，到2018年達到最大值（2 650份）；2018年之后，報告數逐年減少。

17 590份ADE報告主要來自美國（16 475份，93.66%），其次為日本（386份，2.19%）、加拿大（158份，0.90%），上述國家ADE報告數占總報告數的96.75%；在性別構成上（性別信息缺失除外），男性（12 016例，68.31%）多于女性（4 469例，25.41%）；在8 099份正確登記年齡信息的ADE報告中，以60歲以上人群居多（4 513份，占55.72%）；呈報人群以患者或非健康專業人士為主（11 805份，67.11%），詳見表3。

表3 利那洛肽ADE報告的基本信息

2.2 信號檢測結果

按照“1.2”項下閾值標準，共篩選出a≥3且ROR的95%CI下限＞1，或a≥3且PRR≥2且χ2≥4的風險信號120個。

利那洛肽發生頻次排名前10位的風險信號見表4。由表4可見，PT以腹瀉、藥物無效、超說明書用藥等為主，從頻次降序結果中刪除與利那洛肽適應證相關的PT——便秘[頻次為 442，PRR（χ2）：6.59（2 094.474）；ROR（95%CI）：6.897（6.266，7.593）]；SOC主要包括：胃腸系統疾病和全身性疾病及給藥部位各種反應。

表4 利那洛肽發生頻次排名前10位的風險信號

利那洛肽信號強度排名前20位的風險信號見表5。由表5可見，其中有18個信號與藥品說明書一致，雙氫睪酮增加和椎間盤壓迫這2個信號未被藥品說明書收錄；信號共涉及5個系統器官，包括各類檢查、胃腸系統疾病、全身性疾病及給藥部位各種反應、各類神經系統疾病、心臟器官疾病。

表5 利那洛肽信號強度排名前20位的風險信號

3 討論

3.1 利那洛肽ADE報告構成情況分析

隨著我國上市新藥數量和速度的不斷提升，上市后藥品的安全風險管理日益重要。2019年新修訂的《中華人民共和國藥品管理法》提出，建立藥物警戒制度對未來新藥研發及藥品監管具有十分重要的意義[11]。藥物警戒制度是上市后安全性監管的關鍵環節之一，尤其是新藥不良反應監測和不良反應報告制度，能夠客觀、有效地評價藥品安全性，為臨床藥物的安全使用和遴選淘汰提供參考依據[12]。根據利那洛肽ADE報告的年度分布數據可知，該藥于2012年8月30日率先在美國上市，上市第1年的ADE報告僅有2份，分析原因可能與其臨床應用較少有關；2013－2015年ADE報告數呈小幅波動，2015－2018年報告數則逐年增加，到2018年達到最高值（2 650份），這可能與隨著藥物上市時間的延長，其臨床應用日益廣泛，使得ADE報告數迅速增加有關；2018－2021年ADE報告數逐年減少，分析原因可能是隨著藥物的日益普及，醫務人員逐漸了解了相關的安全知識，并加強了患者的用藥監護和教育。本研究所納入的17 590份ADE報告主要來自美國，而其他國家或地區的報告較少，筆者推測可能與該藥在各個國家或地區的獲批和上市時間、應用普及度不同有關。由于IBS-C在中老年人群中的發病率較高[4]，所以ADE報告涉及的患者以60歲以上人群為主，報告年齡分布結果與實際情況基本吻合。

3.2 利那洛肽風險信號分析

通過綜合分析利那洛肽ADE發生頻次和信號強度排序結果發現，風險信號主要集中在胃腸系統疾病和全身性疾病及給藥部位各種反應。利那洛肽發生頻次排名前10位的ADE中，腹瀉位列首位，與其藥理學作用特點基本一致[5]。一項來自日本的IBS-C患者長期使用利那洛肽的隨機對照研究結果顯示，利那洛肽治療組中約有20%的患者發生腹瀉，有5%的患者因腹瀉中止治療，其腹瀉癥狀在中止治療后數天內減輕；同時該研究還指出，腹瀉在老年患者（＞65歲）、高血壓或糖尿病患者、同時接受質子泵抑制劑治療的患者中更為常見[13]。因此，在臨床實踐中，醫師和藥師都應提醒患者服用該藥期間可能發生腹瀉，如果發生持續（超過1周）或重度腹瀉，應及時監測電解質水平和大便pH值并考慮停用利那洛肽直至腹瀉緩解。此外，對于老年患者、心血管疾病患者、糖尿病患者、有水或電解質紊亂傾向或對此耐受性較差的患者應慎用該藥；如果聯合使用質子泵抑制劑、瀉藥或非甾體抗炎藥，患者的腹瀉風險可能會有所增加。對于重度腹瀉或腹瀉持續時間較長的兒童患者，可能會發生重度脫水，故6歲以下兒童禁用利那洛肽；由于6歲以下兒童小腸中的鳥苷酸環化醇C表達增加，因此可能比年長兒童和成人患者更易發生腹瀉甚至潛在嚴重結果，故6歲以下兒童禁用利那洛肽[14]。同時，也不建議6～18歲以下兒科患者使用利那洛肽，因為尚未在該年齡段患者中進行相關研究[14]。筆者通過比對藥品說明書發現，在利那洛肽信號強度排名前20位的風險信號中，雙氫睪酮增加和椎間盤壓迫這2個風險信號并未被藥品說明書收錄，亦未查找到相關報道，臨床須予以特別關注。

4 結語

本研究基于FAERS數據庫，采用ROR法和PRR法對利那洛肽上市后的ADE報告數據進行了分析，挖掘出雙氫睪酮增加和椎間盤壓迫這2個藥品說明書未提及的風險信號?？梢?，在應用利那洛肽時，除藥品說明書提及的不良反應外，臨床還需密切關注藥品說明書未提及的雙氫睪酮增加和椎間盤壓迫等安全風險，以保證患者的用藥安全。但本研究也存在一定的局限性：（1）同一份ADE報告中，患者可能同時服用多種藥物并出現多種藥物不良反應，挖掘得到的風險信號不能排除患者基礎疾病、治療方案以及其他共用藥物等因素的影響；（2）ADE報告數據主要來自美國、日本等國家或地區，而我國的相關安全數據有限，本文結果是否適用于我國人群尚有待進一步確定；（3）通過比例失衡法獲得的風險信號表示該藥物與ADE在統計學上有所關聯，但二者是否存在必然因果關系還需大規模的臨床研究進行驗證。