SOX12在惡性腫瘤中的研究進展

劉賢豐，喻本桐

(南昌大學第一附屬醫院胸外科，南昌 330006)

性別決定區域Y-BOX 12(SOX12)基因屬于SOX轉錄因子家族的SOXC組，其特征是含有結合DNA的高遷移率盒(HMG)結構域，具有參與性別決定、早期胚胎發育、神經發育、血細胞生成、晶狀體發育、骨組織形成等的多種生理功能，尤其在胚胎發育和細胞分化決定中起著至關重要的作用。近年來，越來越多的研究發現SOX12在不同惡性腫瘤的發生發展中發揮著重要作用，并與腫瘤侵襲和預后差密切相關。本文就SOX12基因的結構和功能及其在惡性腫瘤中的作用及相關機制進行總結和論述，以期為惡性腫瘤的精準治療提供理論依據。

1 SOX12結構和功能

1.1 SOX12結構

SOX12基因是單外顯子的基因組成員之一，位于20號常染色體上，其蛋白序列含有315個氨基酸，包含有2個功能結構域:位于N端的HMG結合域和位于C端的一個反式激活結構域(TAD)。其功能高度依賴于TAD結構域，去除C端可提高SOX12的結合效率，提示TAD可能具有抑制作用。SOX12基因在脊椎動物進化過程中高度保守，在所有脊椎動物的SOXC組蛋白中，HMG盒的相似性為84%，而TAD僅66%相同，但在SOX12同源物中，TAD的相同度為79%[1]。SOX12可表達于人體的多種器官，如心臟、神經系統、腎臟等器官的前體細胞以及胰腺細胞中[2]，但在大多數成人組織中呈低表達。

1.2 SOX12功能

SOX12表達于人類胚胎的神經組織和間充質，在早期發育期間具有不同的組織特異性表達模式，可作為特異性轉錄因子和染色質結構調節元件。LI等[3]研究表明，SOX12在維持小鼠生存能力和增強小鼠運動能力方面具有重要作用。SOX4基因缺失的胚胎和SOX11基因缺失的新生兒死于心臟畸形，后者表現出廣泛的缺陷；而先天SOX12缺陷的裸鼠，與正常老鼠進行對比，該裸鼠并無明顯畸形，且壽命和繁殖能力與正常老鼠無異，其原因可能與SOX C組基因另外兩位成員SOX4和SOX11的功能代償有關。SOX4和SOX11被報道[4]在心臟、神經元等主要發育過程中發揮關鍵作用，但SOX12的作用尚不明確。DY等[1]認為SOX12、SOX11和SOX12蛋白均具有保守的重疊表達模式和分子特性，可能在體內協同發揮重要作用，因3種蛋白都為轉錄激活物，可預測它們在體內共同表達時的功能相似。研究結果還表明，SOX12可能通過與SOX4和SOX11的組成員競爭DNA結合，從而阻止另外2個具有更強TAD的蛋白充分發揮其活性；而SOX4和/或SOX11失活的功能可以由SOX12部分或全部補償[1]。SOX12的表達在小鼠結腸的調節性T細胞中被顯著誘導，TCR-NFAT信號可誘導CD4+T細胞中SOX12的表達[2]。

2 SOX12在惡性腫瘤中的研究進展

2.1 SOX12與肺癌

肺癌是所有惡性腫瘤死亡的主要原因之一，分為小細胞肺癌(SCLC)和非小細胞肺癌(NSCLC)，肺腺癌(LUAD)是NSCLC的主要亞型，約占所有肺癌的40%。盡管LUAD的早期篩查、手術切除、放療、化療和免疫治療等診療手段已經取得了很大的進展，但由于LUAD患者局部/遠處轉移和復發的頻率較高，預后仍然不佳[5]。與配對的正常組織相比，83.3%(75/90)的LUAD組織中SOX12 mRNA表達上調，且SOX12高表達預示著總生存率降低，在LUAD細胞中下調SOX12可在體外抑制癌細胞的增殖、遷移和侵襲，但可促進癌細胞的凋亡。其機制可能是抑制Cyclin E和Twist1轉錄因子，從而抑制癌細胞的生長[6]。相關試驗[7]表明，TMPO-AS1可通過調節miR-326/SOX12軸促進LUAD細胞的增殖。SOX12基因表達水平高的LUAD患者的總生存期(OS)和無進展生存時間(PPS)均較表達水平低組的患者縮短，但對肺鱗癌患者無明顯影響。推測SOX12可能是診斷LUAD的重要分子標志物、生存及預后指標[8]。

2.2 SOX12與消化系統惡性腫瘤

2.2.1 SOX12與肝癌(HCC)

HCC是最常見的癌癥之一，局部和遠處轉移是其預后不良的指標，也是癌癥相關死亡的主要原因。HUANG等[9]研究發現，在16個SOX基因中，SOX12是HCC中較相鄰正常組織上調最多的基因之一；SOX12表達于各種不同的肝癌細胞中，在病毒感染或飲酒后表達升高，且表達水平高低與HCC的侵襲力呈正相關，侵襲能力越強，SOX12基因的表達水平越高。有研究[10]顯示SOX12可能有助于維持HCC的干細胞樣特征。在HCC細胞中，SOX12通過反式激活Twist1的表達，誘導上皮-間質轉化(EMT)，并通過增加成纖維細胞生長因子結合蛋白1(FGFBP1)的表達，增強癌細胞的侵襲和轉移。AN等[11]研究表明SOX12上調可增加細胞周期依賴性激酶-4(CDK4)和胰島素樣生長因子-2 mRNA結合蛋白1(IGF2BP1)的表達，使肝癌具有惡性表型，促進肝癌局部和遠處轉移。YUAN等[12]研究表明，區域淋巴結轉移(N1)和遠處轉移(M1)組SOX12表達水平顯著高于淋巴結陰性(N0)和遠處轉移陰性(M0)組。SANG等[13]研究表明，與SOX12表達陰性的HCC細胞相比，SOX12陽性的HCC細胞在培養中產生的腫瘤球明顯增多，且對順鉑的化療耐藥更強；同時發現SOX12高表達可顯著影響男性HCC患者的預后，但對女性HCC患者無影響。ZHANG等[14]研究表明MicroRNA-744通過靶向抑制SOX12的表達和翻譯，抑制了肝癌細胞的遷移和侵襲。而MiR-874通過靶向SOX12抑制EMT過程及腫瘤轉移[15]。以上研究均表明SOX12可能是HCC臨床預后的潛在標志物和潛在的治療靶點。

2.2.2 SOX12與食管鱗癌(ESCC)

ESCC是亞洲食管癌最常見的類型，約占食管癌的90%[16]。SOX12在ESCC細胞和組織中呈過表達。JAK2/STAT3通路的突變激活與多種類型腫瘤的惡性轉化和進展有關，下調SOX12的表達可抑制JAK2/STATS信號通路激活，顯著抑制體外ESCC細胞的增殖和活性，而重組SOX12重組蛋白則可恢復信號通路的激活，從而恢復ESCC細胞的增殖和運動能力。LI等[3]研究表明，SOX12過表達可縮短患者的總生存期(OS)和無進展生存時間(DFS)。因此，SOX12有可能成為ESCC靶向治療的一種新生物標志物和靶點。

2.2.3 SOX12與胃癌(GC)

GC是消化系統最常見的惡性腫瘤之一，其發病率及死亡率一直居高不下，嚴重影響患者的生存質量。有研究[17]顯示，SOX12在胃癌組織中表達明顯升高，PI3K/AKT信號通過激活cAMP結合蛋白與SOX12啟動子的特定區域結合，從而調控基質金屬蛋白酶7(MMP7)和胰島素樣生長因子1(IGF1)提高GC細胞的侵襲及轉移能力。但最近一項研究[18]表明，SOX12在胃癌組織中下調，SOX12高表達患者的疾病生存率顯著高于SOX12低表達患者，而SOX12低表達與GC的低生存率相關。推測SOX12可能是胃癌患者的一個潛在預后標志物。

2.2.4 SOX12與結直腸癌(CRC)

CRC是2017年全球第三大最常見的惡性腫瘤類型(1/3)，晚期CRC的5年生存率小于50%[19]。SOX12在CRC組織中顯著升高，與腫瘤浸潤、腫瘤分化顯著相關。低氧誘導因子-1α(HIF-1α)可直接結合到SOX12啟動子并誘導SOX12表達，通過調節谷氨酰胺酶(GLS)、谷草轉氨酶2(GOT2)和天冬酰胺合成酶(ASNS)3種關鍵酶，誘導天冬酰胺合成，促進CRC細胞增殖和轉移[20]。SOX12高水平患者的OS較SOX12低水平患者OS短。有研究[21]表明UCHL3通過AKT/mTOR信號通路調控SOX12促進CRC細胞增殖。另外，Neurensin-2可通過與SOX12相互結合促進CRC細胞的增殖、侵襲和遷移[22]。有趣的是，DUQUET等[23]發現了SOX12正性調控內源性WNT-TCF信號通路可抑制結直腸癌細胞的肺轉移，SOX12敲低增加了CRC細胞的轉移生長。初步推測，SOX12可能成為CRC靶向治療的分子標志物。

2.3 SOX12與生殖系統惡性腫瘤

2.3.1 SOX12與乳腺癌

乳腺癌作為女性最常見的惡性腫瘤，其發病率及死亡率一直居高不下，嚴重威脅著患者的生命安全。SOX12在乳腺癌組織中的表達在mRNA和蛋白水平上均明顯高于正常組織，且對于乳腺癌細胞的遷移和侵襲至關重要，其作用機制可能為SOX12顯著上調MMP9和Twist在乳腺癌細胞中的表達，從而增強其遷移和侵襲能力；且SOX12在浸潤性乳腺癌伴淋巴結轉移亞組中表達與遠處轉移高風險相關[24]。DING等[18]研究發現，SOX12的表達隨著腫瘤分期的增加而逐漸升高，亞組分析顯示，與SOX12表達陰性組相比，SOX12表達陽性者更有可能發生遠處轉移；且SOX12與HER-2陽性患者的預后不良相關；在Luminal型乳腺癌細胞中下調SOX12表達可顯著抑制細胞增殖、遷移和侵襲，SOX12過表達在促進乳腺癌進展和降低生存率方面至關重要，特別是在ER陽性組；而在三陰性乳腺癌(TNBC)患者中，SOX12的表達與預后無關。

2.3.2 SOX12與卵巢癌

卵巢癌僅占女性惡性腫瘤的4%，但在所有婦科惡性腫瘤類型中死亡率最高，腫瘤復發和早期轉移是卵巢癌患者預后不良的主要原因[25]。QU等[26]研究發現，SOX12促進卵巢癌細胞增殖、侵襲和遷移，沉默SOX12表達可顯著降低癌細胞的增殖；miR-138通過結合SOX12基因的3′-UTR下調SOX12的表達，從而抑制卵巢癌細胞的增殖、侵襲和遷移。

2.4 SOX12與泌尿系統惡性腫瘤

2.4.1 SOX12與腎癌(RCC)

RCC約占全球所有惡性腫瘤的2%～3%。盡管在診斷和新治療策略的發展中，早期腎癌患者的比例不斷增加，仍有1/4的患者確診時處于晚期。有研究[27]顯示SOX12在RCC細胞中表達升高，且Kaplan-Meier曲線顯示SOX12高表達與OS、DFS預后不良相關，SOX12被確定為透明細胞RCC OS的獨立預后因素[28]。

2.4.2 SOX12與膀胱癌

膀胱癌是泌尿系統最常見的惡性腫瘤，其發病率在世界范圍內呈上升趨勢。且術后復發和遠處轉移使晚期膀胱癌的5年生存率仍然很低[29]。因此，識別膀胱癌的潛在治療靶點和生物標志物是非常重要的。上調SOX12可減弱miR-370介導的腫瘤抑制，并促進膀胱癌的EMT過程，從而促進腫瘤生長、侵襲及轉移[30]。

2.5 SOX12與血液系統惡性腫瘤

2.5.1 SOX12與急性髓系白血病(AML)

AML是由白血病細胞維持的，它可以促進免疫缺陷小鼠的白血病發生發展。SOX12在AML患者的骨髓基質細胞中高表達，尤其是在CD34+AML細胞，Wnt/β-catenin通路的失調已在包括AML在內的各種惡性腫瘤中觀察到，SOX12在AML患者的CD34+細胞中優先表達，可能通過調節β-catenin的表達進而干擾TCF/Wnt通路參與白血病的進展，這表明SOX12可能是AML的潛在靶點[31]。

2.5.2 SOX12與多發性骨髓瘤(MM)

MM是一種常見的漿細胞惡性腫瘤，發病率約占惡性腫瘤的1%，血液系統惡性腫瘤的13%[32]。SOX12在MM細胞系中的表達顯著升高。SOX12基因敲低可顯著降低MM細胞增殖和集落形成，上調可促進MM細胞增殖、集落形成，減少細胞凋亡，發揮其致癌作用。SOX12調控β-catenin表達和TCF/LEF轉錄活性，轉染β-catenin表達載體后，SOX12基因敲除介導的MM細胞抗腫瘤作用明顯逆轉。這表明SOX12可能是MM治療的一個新靶點[33]。

2.6 SOX12與其他腫瘤

2.6.1 SOX12與口腔鱗癌(OSCC)

OSCC主要為鱗狀細胞癌,占人類癌癥的1%～2%,約50%的患者確診時已為晚期,導致了患者病死率較高[34]。SOX12在OSCC中呈高表達，且與OSCC的惡性程度和疾病進展相關。SOX12高表達可能會縮短OSCC患者的生存期，相關研究[35]表明SOX12高表達的患者5年整體生存率占36%，而低表達患者的5年整體生存率為52%；TCGA分析顯示，SOX12的表達與OSCC患者術后總體生存率有關。

2.6.2 SOX12與骨肉瘤

骨肉瘤是最常見的骨惡性腫瘤。有研究[36]表明，SOX12在骨肉瘤細胞中的表達明顯高于正常對照組，而長鏈非編碼RNA BLACAT1可通過miR-608上調SOX12促進骨肉瘤細胞增殖、遷移和侵襲。

3 小結與展望

大量研究證實了SOX12在不同類型的惡性腫瘤中均有異常表達，并與腫瘤的發生發展密切相關。根據腫瘤類型的不同，SOX12可以作為癌基因、抑癌基因或兩者兼有。表明SOX12在癌癥中的表達可能具有器官特異性。研究顯示，SOX12參與了肝細胞癌、乳腺癌、腎癌、卵巢癌等惡性腫瘤的發生發展。但在胃癌和結直腸癌中卻起著抑癌基因的作用。目前對SOX12的研究尚停留在與惡性腫瘤的相關性上，因此仍有許多問題需要思考及解決，如SOX12基因在惡性腫瘤治療中的作用及機制研究等，期待未來有更多相關的深入研究，為惡性腫瘤的精準治療提供更多的科學依據。