兒童格雷夫斯病的流行病學及治療

石鴻嬌 張祎俐 趙 彤 崔嵐巍

哈爾濱醫科大學附屬第一醫院兒科，黑龍江哈爾濱 150000

格雷夫斯病（graves diseas，GD）屬器官特異性自身免疫病，主要表現為循環中過量的甲狀腺激素引起的彌漫性毒性甲狀腺腫及一些高代謝癥候。GD 患者以成人居多，兒童發病率相對較低，患者數量在GD 患者總數中占比不到5%[1]，近年發現兒童GD 發病率逐年升高，因兒童GD 的發病有其自身特點，尤其發病率、臨床表現及治療方式的選擇等均與成人存在差異，但相關報道不多，因此本文將就國內外文獻對兒童GD 的流行病學、發病機制、臨床表現、實驗室檢查以及治療情況等進行綜述，以期進一步了解兒童GD。

1 流行病學

成人GD 的年發病率為（20～50）/10 萬，男女比例約為1∶6[2]。兒童GD 的患病率約為0.02%，流行病學數據顯示0～4 歲兒童GD 的年發病率為1.53/10 萬，自5 歲至青春期，年發病率隨年齡增長而增加[3]。調查研究發現，兒童GD 的年發病率有逐年增加趨勢，歐洲地區的相關數據如下：丹麥，1982—2012 年14 歲以下兒童GD 的年發病率由0.79/10 萬增至1.58/10 萬[4-5]；瑞典，1990—2009 年兒童GD 的年發病率由1.7/10 萬增至2.2/10 萬[6-7]；法國2015 年的數據顯示兒童GD 年發病率已達2.91/10 萬[3]。整個歐洲地區以女童年發病率最高為4.11/10 萬，男童相對較低，為1.71/10 萬[3,5]。亞洲地區流行病學數據有限，現有數據顯示香港1990—1998 年，15 歲以下中國兒童GD 的年發病率由3.8/10 萬增至5.0/10 萬[8-9]，其中女童年發病率為9.5/10 萬，男童為0.9/10 萬[8-9]。亞洲地區兒童GD 的總體年發病率及女童年發病率明顯高于歐洲地區。

2 發病機制

GD 的發病目前認為是多種遺傳基因與環境因素相互作用的結果。遺傳因素占比較高，研究發現，GD患兒的親屬約53.85%患該病，其遺傳比例遠高于成年甲亢患者的14.5%[10]。遺傳基因現以促甲狀腺素受體基因、甲狀腺球蛋白基因、人類白細胞抗原、細胞毒性T 淋巴細胞相關抗原4 等研究居多，環境因素主要涉及碘水平、輻射和壓力等[11]。

3 臨床表現

兒童患GD 后，常見表現為甲狀腺腫、體重下降、乏力、好動、怕熱、震顫、心悸等，還可出現生長加速、骨齡超前、甚至影響青春期發育等表現[12]。眼病在兒童中的發病率較低且癥狀多較輕，主要表現為眼瞼腫脹、回縮或眼球突出等[13]，甲亢癥狀恢復后，眼部表現隨之好轉[12]。甲狀腺危象及脛前黏液性水腫兒童很少見。

4 實驗室檢查

GD 的典型實驗室表現為促甲狀腺素（thyroid stimulating hormone，TSH）水平下降、甲狀腺素水平升高以及多種自身抗體陽性等。典型超聲表現為彌漫性點狀、分支狀血流信號、搏動性閃爍，呈“火海征”[14]。近年研究發現兒童患GD 后肝酶升高的發生率達44.3%，以谷丙轉氨酶升高最常見，其次為谷草轉氨酶、堿性磷酸酶等[15]，還可出現尿酸、β2 微球蛋白、膽固醇水平高于健康小兒等表現[16-17]。

5 治療現狀

兒童GD 的治療方法主要包括口服抗甲狀腺藥（antithyroid drug，ATD）、放射性碘治療和甲狀腺切除術。無論選擇何種方法，患者均需終生監測甲狀腺功能，同時定期監測生化指標。

5.1 ATD

ATD 為大多數患兒的首選治療方式，常用藥物為甲巰咪唑（Methimazole，MMI），MMI 可抑制腺體內的過氧化物酶，阻礙甲狀腺內碘化物的氧化和酪氨酸的偶聯，進而阻礙甲狀腺素和三碘甲狀腺原氨酸（triiodothyronine，T3）的合成，達到治療甲亢的目的[18]。國外指南建議MMI 的初始劑量為0.1～1.0 mg/（kg·d），嚴重患兒可加1～2 倍的量，但總劑量不可超過成人，甲功恢復后，可逐漸減量[1，19-20]。國內專家建議MMI 的初始劑量為0.5～1.0 mg/（kg·d），具體可根據病情嚴重程度，甲狀腺大小及甲狀腺功能數值情況進行判定，治療流程可依據初始、減量和維持3 個階段，初始階段以MMI 和β 受體阻滯劑（普萘洛爾）治療為主；減量階段和維持階段主要用MMI 和/或甲狀腺素治療[21]。甲狀腺功能恢復正常后定期監測甲功，如游離甲狀腺素和總T3水平呈下降趨勢且低于正常范圍，可逐漸減量，如MMI 已減至隔日5 mg 或更低劑量，且甲狀腺功能正常超過6 個月可考慮停藥[21-22]。MMI 的療程目前眾說紛紜，國外指南及研究建議療程12～36 個月不等，延長治療時間可提高緩解率，國內專家認為療程以18～24 個月為宜，延長療程提高緩解率問題暫未見明確報道[19-21,23]。MMI 的不良反應以蕁麻疹、關節痛及粒細胞減少等為常見，嚴重者也可出現史-約綜合征和血管炎等[1,24]。研究發現MMI 的不良反應呈劑量依賴，增加MMI 的劑量不能縮短治療時間，反而加重不良反應[1,25-27]。

5.2 放射性碘治療

放射性碘治療主要指131I，多用于ATD 治療無效、或不接受ATD 及手術治療的患兒，但5 歲以下患兒禁用[1]。美國甲狀腺疾病指南建議兒童131I 劑量可根據腺體大小給予150～300 μCi/g 甲狀腺組織[19]，國內專家建議劑量為220～275 μCi/g 甲狀腺組織，不可因年齡、體重等因素減量[21,28]。國內現有數據顯示，131Ⅰ的治愈率為71.25%～90.51%，甲減發生率為4.74%～10.00%[29-30]。放射性碘治療最常見的并發癥為甲減，需給予甲狀腺激素替代治療[21]。治愈的患者無復發，無不良反應，生長發育正常，同時治愈患者孕育的后代也未見異常[28,30]。

5.3 甲狀腺切除術

甲狀腺嚴重腫大出現壓迫癥狀及5 歲以下ATD治療無效的患兒可考慮行甲狀腺切除術，兒童多選用次全切除，該法快速可靠，但該法為有創操作，且可能出現甲減、一過性低鈣血癥及喉返神經損傷等并發癥，目前兒童應用不多[1,21]。

6 小結

流行病學數據顯示，兒童GD 的發病率有所增加，但統計數據以歐洲居多，亞洲相對較少，尤其國內，暫未見相關數據，有待國內學者進一步調查研究。兒童患GD 后除監測甲狀腺功能情況，還需關注患兒的生化指標情況。現GD 患兒的首選治療方式為口服MMI，其療效較確切，不良反應少，但其初始劑量、療程等還需臨床醫生摸索，爭取實現個體化治療。近年研究發現使用放射性碘治療的患兒有增加趨勢，國內GD 患兒應用131I 后，治愈率較高，唯一并發癥為甲減。但131I 的具體劑量、療程等仍需大樣本數據證實。