針對新冠肺炎的放射性治療藥物研究

羅志福，樊彩云，李鳳林，陳寶軍，劉子華，解清華

(中國原子能科學研究院，北京 102413)

新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)于2019年爆發，國際病毒分類委員會宣布新型冠狀病毒的正式分類名為SARS-CoV-2，即“嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒2”，我國衛生部將新型冠狀病毒所致肺炎簡稱“新冠肺炎”。疫情爆發至今，新冠肺炎尚沒有特異性的治療藥物，嚴重影響了人類的健康和生活，也對全球經濟發展產生了不利影響?？茖W家們獲得的數個體外有效抑制SARS-CoV-2的藥物其體內療效有待進一步臨床驗證，因此急需深入研究SARS-CoV-2結構及與機體作用機理、拓展治療藥物研發新思路、發揮一切可利用的資源研發針對SARS-CoV-2的特效藥，以抑制此次疫情的擴散，加強防治，有效應對未來有可能變異的冠狀病毒對人類公共衛生安全的挑戰。

考慮到核技術在現代醫學中有十分廣泛的應用，已成為診療疾病和醫藥研究不可缺少的手段，是當今解決心、腦血管和腫瘤三大疾病的重要方法。在面臨此次疫情在全球范圍內持續擴散、并可能長期存在，且沒有特效藥物的形勢下，中國核工業集團有限公司同位素生產與應用首席專家羅志福研究員結合其在2003年SARs疫情中的工作，提出利用放射性核素標記靶向SARS-CoV-2的藥物分子，借助放射性核素的射線能量將SARS-CoV-2殺死，從而為新冠肺炎及其他冠狀病毒引發疾病治療提供核技術新方法的顛覆性創新思路，并帶領研究團隊圍繞該思路于2020年2月開始迅速開展工作。羅琦院士對本工作給予了關懷和支持，并將“利用放射性藥物對新冠病毒進行清除和消滅”作為其2020年政協提案內容之一。

1 研究內容

1.1 可行性分析

紫外線可以殺死病毒，研究證實SARS-CoV-2亦對紫外線敏感。紫外線是波長比可見光短，但比X射線長的電磁輻射，能量在3～124 eV之間，紫外線照射可以破壞病毒的RNA結構，使病毒生產蛋白質的能力和繁殖能力喪失，從而將病毒殺死。而放射性核素的射線能量遠高于紫外線，某些放射性核素衰變產生的γ射線或X射線，其一個光子所產生的能量就具有破壞分子間化學鍵的能力，因此放射性核素具有殺死病毒的潛力。研究表明，用放射性治療核素213Bi、188Re、225Ac或177Lu標記靶向HIV病毒包膜糖蛋白gp41的單抗可以殺死被HIV病毒感染的細胞[1-2]，同時對正常細胞的傷害很小。由于俄歇電子的特點是組織中的路徑短，線性能量傳遞非常高[3]，因此其細胞毒性效應僅限于衰變場附近幾納米的球體范圍內。這種特性可能使它們高度選擇性地殺死靶向的單癌細胞，只要它們可以被特異性地輸送到腫瘤細胞、內化、并輸送到細胞核。研究證明125I標記脫氧尿嘧啶核苷(125IUdR)后可摻入S期細胞DNA，俄歇電子電離作用產生的自由基可引起DNA損傷，導致腫瘤細胞的死亡[4]?；谝陨辖Y果本研組推斷，用合適的放射性核素標記在靶向SARS-CoV-2的藥物分子(包括小分子、多肽、單抗等)上，具有殺死SARS-CoV-2的可行性。本研究組利用放射性核素標記靶向SARS-CoV-2的藥物分子，借助放射性核素的射線能量破壞病毒的蛋白及核酸結構，從而殺死SARS-CoV-2，為新冠肺炎治療提供核技術新方法。

1.2 理論計算

計算單個新冠病毒表面結合一個標記藥物所需的藥物放射性活度，在數天內殺死病毒所需的標記藥物的放射性活度；用蒙特卡羅MCNP(Monte Carlo N Particle Transport Code)程序對標記藥物在單病毒模型中的輻射劑量學特征進行研究[5]，通過計算單個病毒上的沉積能量，來估算放射性核素衰變對病毒產生的吸收劑量。

1.3 放射性藥物分子的設計、制備與評價

首先進行藥物分子的設計，篩選出射線能量適中、半衰期適中、易于獲得的放射性核素。然后通過充分調研，從現有對新冠病毒有抑制作用的藥物分子中，篩選出可進行放射性核素標記的小分子藥物。為了便于進行藥物評價，先合成相應穩定化合物，采用表面等離子體共振(SPR)技術測定穩定化合物與新冠病毒刺突蛋白受體結合域(RBD)的親和力；通過免疫共沉淀(Co-IP)和液質聯用(LC-MS/MS)的方法檢測穩定化合物和新冠病毒假病毒粒子的結合能力；然后進行目標放射性藥物的制備及其在正常動物體內的生物分布和急性毒性研究。

2 初步結果

我們在分析對比各種可用于治療的放射性核素的優缺點后，認為發射俄歇電子的核素125I基本滿足要求。125I是最早用于疾病治療的放射性核素之一，發射的俄歇電子屬高傳能線密度(LET)，與γ射線相比療效更高，毒副作用更小。125I半衰期較長(T1/2=60.14 d)，且目前國內擁有自主生產的知識產權，廉價易得。通過理論計算初步證明了125I標記藥物用于治療新冠肺炎的可行性和安全性。為了便于進行藥物評價，首先進行了相應穩定碘化合物的合成方法研究，通過對多種合成方法的探索和優化，最終建立了穩定碘化合物的制備方法，獲得了穩定碘化合物；在此基礎上進行了穩定碘化合物與新冠病毒刺突蛋白RBD的結合能力評價及其與新冠病毒假病毒粒子的結合能力評價，然后進行了化合物的125I標記方法和純化條件研究、125I標記物在正常動物體內的生物分布及急性毒性研究，目前取得了階段性研究成果。

3 小結

本工作提出了放射性藥物用于治療新冠肺炎及其他冠狀病毒引發疾病的顛覆性創新思路，并開展了多方面的具體研究工作，取得了階段性進展。本工作結果已于2020年申報發明專利(公開號：CN113769121A，優先權號：CN2020109916324)，進一步工作將全面評價125I標記藥物用于治療新冠肺炎的安全性和有效性，盡快推進其在治療新型冠狀病毒肺炎的臨床應用，有望為應對突發傳染病重大疫情提供核技術新方法。

致謝

本工作獲得了中國原子能科學研究院的資金支持，于2020年4月邀請了包括核醫學的多領域專家對研究內容及可行性進行了評審，獲得了專家的一致認可，在此表示衷心感謝。