吸煙成癮的睡眠障礙研究進展

張士迪 董芳 王宏德 張云淼 賈少迪 薛婷 喻大華 袁凱

(1 內蒙古科技大學信息工程學院，包頭，014010；2 錫林郭勒盟蒙醫醫院影像科，錫林郭勒盟，011299；3 西安電子科技大學，西安，710126)

吸煙是當今世界最突出的公共衛生問題之一，每年會造成相當大比例的發病率和死亡率[1]。2015年，全球每天大約有9.331億煙民，超過640萬例是因為吸煙造成的疾病而死亡，占到全球總死亡人數的11.5%，其中男性比例占到四分之三，同時吸煙是導致30%以上的癌癥死亡、80%的慢性阻塞性肺病死亡以及相當大比例的早期心血管疾病和相關疾病死亡的主要原因[2]。如果不實施有效的舉措來降低高吸煙率，每年死亡人數還會呈現一個上升的趨勢，預計到2030年，中國因為吸煙而死亡的人數將達到每年200多萬例，到2050年會增加到300萬例左右[3]。

人的一生有三分之一的時間在睡眠中度過，充足的睡眠不僅可以保證大腦有一個充分的發育條件，還可以消除疲憊感、緩解焦慮。有效的睡眠還具有腦部溫度調節以及免疫防御功能，并且對人類身體的生理機制以及內分泌調節等也起到了至關重要的作用[4]。通常情況下，如果出現睡眠—節律障礙或者睡眠中出現異常的發作性事件導致睡眠質量不能滿足個體生理需要，并且明顯影響患者白天活動的現象稱為睡眠障礙[5]。以往的研究發現，大約有25%的成年人對自己的睡眠不滿意，10%～15%的成年人表現出睡眠障礙所造成的癥狀，其中包括白天困倦、疲勞、情緒低落、精力不足和認知障礙[6]。長期出現的睡眠障礙還會對身體造成嚴重的危害，如認知障礙、情感障礙、肥胖、高血壓等，同時睡眠障礙還會導致工作效率下降、缺勤以及增加車禍和受傷的風險[7]。所以，要確定睡眠障礙產生的原因和影響因素以便于為改善睡眠質量提供干預措施。

近年來，國內外學者將吸煙成癮和睡眠障礙進行綜合研究，取得了一系列研究成果。所以深入研究吸煙成癮與睡眠障礙的相互影響對于身體機制以及疾病的防治具有重要意義。

1 吸煙與睡眠障礙的交互影響

1.1 吸煙是睡眠障礙的危險因素 睡眠障礙分為七類，為失眠障礙、睡眠相關呼吸障礙、中樞性嗜睡障礙、晝夜節律性睡眠覺醒障礙、睡眠相關運動障礙、異態睡眠和其他睡眠障礙[8]。有研究表明吸煙者經歷睡眠障礙的風險是不吸煙者的2倍多，主要表現為入睡困難和日間困倦，根據報告顯示吸煙成癮者比不吸煙者更難入睡且不宜維持睡眠，容易出現睡眠碎片化[9]。在之前的研究中發現相比于不吸煙者，吸煙成癮者出現的夜間睡眠質量差，包括夜間覺醒、醒來難以入睡和早晨醒來困難的概率更高[10-11]。在另一項研究中也得到一致的結論，通過參與者報告發現，吸煙者早晨出現覺醒困難的概率比非吸煙者高出1.75倍[12]。在一項針對性別對尼古丁敏感程度的研究中發現，女性對煙草中尼古丁的主觀影響比男性更加敏感，包括負面情緒以及長時間的緊張不安，這可能與一系列的藥代動力學過程有關，如女性的尼古丁代謝速度比男性快，這還需要進一步確定在與睡眠質量相關的長期結果中，導致對尼古丁反應的性別差異的相關機制[13]。

被動吸煙也是造成睡眠障礙出現的因素之一。最近在德國的一項關于被動吸煙與睡眠障礙的實驗中，調整了主動吸煙和其他相關混雜因素后，發現被動吸煙組的睡眠障礙發生率是非吸煙組的1.38倍，同時還發現被動吸煙組女性患睡眠障礙的概率是男性的2.68倍[14]。在一項針對環境煙草煙霧暴露和兒童習慣性打鼾(Habitual Snoring，HS)風險之間聯系的薈萃分析中發現，與孩子生活在一起的人每天吸煙增加1支，患HS的風險就會增2.1%[15]。此外，一項納入45 562例兒童的睡眠研究發現，6～18歲的兒童如果小時候經常暴露于被動吸煙環境中，會有更高概率出現整體睡眠問題，并且在與睡眠磨牙相關癥狀的兒童中，這種關聯性最強[16]。因此，被動吸煙所引起的睡眠障礙風險增加問題需要引起重視，尤其是在青少年時期。

1.2 吸煙會加重睡眠障礙 在一項關于4 973例被試的研究中，探討了當前吸煙者、曾經吸煙者、非吸煙者的睡眠自我報告與吸煙情況之間的關系，得出吸煙量和全部睡眠時間之間存在顯著的線性關系，吸煙成癮者每吸一支煙，睡眠時間就減少1.2 min[17]。在另一項研究中，對吸煙成癮者每天的吸煙數量與問卷量表進行分析研究發現吸煙數量與睡眠時間呈負相關，隨著每天吸煙支數的增加，總睡眠時間有下降傾向，調整了其他相關混雜因素后發現，吸煙量每增加10支，睡眠時間平均縮短5.8 min[18]。在一項對阻塞性睡眠呼吸暫停(Obstructive Sleep Apnea，OSA)患者的調查研究中發現與非吸煙組相比，患有OSA的吸煙成癮者的呼吸暫停指數增高，且睡眠期間平均氧合減少[19]，這些都表明吸煙會加重睡眠障礙的嚴重程度。

同時睡眠障礙會加重對香煙的依賴。有研究表明，睡眠障礙會使人的睡眠出現碎片化，總睡眠時間變短，這使吸煙者的吸煙量會增加到平時的3倍以上[20]。在另一項研究中，根據吸煙者自我報告顯示，相比于非吸煙組，吸煙者會經歷更多的生活以及工作壓力，甚至還會產生抑郁情緒[21]。根據既往研究睡眠障礙與焦慮、各方面壓力以及不好的生命質量有關系[22-23]。因此，當人們在睡眠過程中出現睡眠障礙，嚴重的還會影響生命質量，從而增加了吸煙的可能性。所以應該在青少年中推廣全面健康的生活方式，強調睡眠促進健康的作用，這是改善睡眠質量和減少成癮物質使用的重要途徑。

1.3 戒煙可減輕睡眠障礙問題 在一項關于美國中學生的睡眠質量與物質使用之間關系的研究中發現青少年通過戒煙可以提高睡眠質量，并且在睡眠質量提升之后，成癮物質的使用也降低了，從而可以進一步提升睡眠質量，改善睡眠障礙問題[24]。既往研究中以多導睡眠監測(Polysomnography，PSG)來客觀反映吸煙成癮者與戒煙之后非吸煙者的睡眠情況，研究發現戒煙者相比于當前吸煙者在所有睡眠周期中的總睡眠時間和睡眠效率都有所提升，而且在一期睡眠中戒煙者比當前吸煙者夜晚醒來的比例更低，研究還發現戒煙者與從不吸煙者具有相似的睡眠結構，同時當前吸煙者與非吸煙者在睡眠結構上具有差異性，從而說明戒煙可以逆轉夜間睡眠結構的紊亂，減輕睡眠障礙[9]。因此，戒煙與睡眠障礙可能會具有一定的雙向性，戒煙可以減少睡眠問題以及改善生命質量的同時，反過來改善睡眠問題后也會降低成癮物質的依賴性。

1.4 吸煙影響睡眠障礙的可能機制 首先，煙草中的尼古丁能夠刺激尼古丁-乙酰膽堿受體來發揮中樞作用，并且能夠促進多種神經遞質的釋放，這些神經遞質又可以共同參與調節睡眠—覺醒周期[25-26]。持續接觸這些刺激物會嚴重影響睡眠質量，增加入睡潛伏期和降低總睡眠時間。而獎賞回路在吸煙成癮者體內尼古丁分子水平上扮演著重要角色，這就為獎賞回路與睡眠—覺醒回路之間是如何產生交互作用提供了新思路。在最新的研究中發現一種在下丘腦外側產生的神經肽叫作下丘腦分泌素(Hypocretin，Hcrt)，它們作用于廣泛分布在大腦的2種特定受體，同時也參與包括睡眠、喚醒、獎勵、恐懼和認知等一系列的神經功能，Hcrt也被認為可以調節成癮相關的認知功能[27]。在另一項關于動物實驗的研究中發現，Hcrt神經元參與感知身體的外部和內部環境，并相應地調節睡眠和清醒狀態，同時還能夠在獎勵、藥物成癮、喚醒的協調中有進一步的推動作用，這可能是成癮和睡眠相關影響的一種聯系[28]。目前2種Hcrt受體拮抗劑(suvorexant和lemborexant)都已用于治療失眠等睡眠障礙問題，達到改善睡眠質量的同時還可以減少吸煙者對尼古丁的依賴程度，從而減弱成癮物質的獎賞效果[27]。在既往的研究中還發現，非快速眼動(Non-rapid Eye Movement，NREM)睡眠的調節依賴于藍斑和中縫背側胺能神經元活動的減少，而煙草中的尼古丁可以通過刺激胺能神經遞質的釋放，來擾亂NREM睡眠的正常調節，并使睡眠結構的分布轉向較輕的睡眠階段，從而延長吸煙者從淺睡眠階段到深睡眠階段的過渡時間，增加了睡眠潛伏期[29]。

其次，睡眠過程中的尼古丁戒斷也是造成睡眠障礙的一種可能機制。在睡眠中吸煙成癮者血液中尼古丁水平的降低，誘發短期的尼古丁戒斷狀態，從而改變睡眠的連續性，這也可解釋吸煙成癮與睡眠障礙之間具有關聯性[29-30]。在既往的研究中通過主觀量表來報告短期尼古丁戒斷與睡眠障礙之間的聯系，研究人員發現吸煙成癮者在尼古丁戒斷期間，睡眠質量下降，頻繁和長期的醒來，嚴重的甚至會造成抑郁癥等疾病的發生[31]。在關于尼古丁戒斷的PSG研究中發現吸煙者的快速眼動睡眠增加，夜間覺醒次數增加，睡眠階段變化頻率增強，同時多次的睡眠潛伏期測試顯示第一階段睡眠潛伏期顯著減少，白天嗜睡增加[32-33]。綜上所述，睡眠障礙的嚴重程度與尼古丁攝入、依賴程度以及戒斷時間有關。

此外，抽煙時產生的煙霧對呼吸道的影響也可能參與相關睡眠障礙的發生，如睡眠呼吸暫停綜合征(Sleep Apnea Syndrome，SAS)，從而擾亂睡眠的連續性[29]。SAS患者的特點是睡眠期間呼吸中斷，從而降低氧飽和度，呼吸暫停的發生會導致嚴重的睡眠碎片化，同時伴隨著頻繁的覺醒和睡眠階段的改變，容易造成白天嗜睡。在一項縱向隊列研究中，SAS在吸煙者中的患病率幾乎是不吸煙者的40倍[34]。美國的一項關于探究尼古丁與OSA之間關系的研究指出，對OSA患者給予尼古丁口香糖的使用，可顯著縮短呼吸暫停時間，減少阻塞性呼吸暫停和混合型呼吸暫停的次數[35]。在既往的研究中還發現與呼吸正常的人相比，SAS患者的Hcrt較少，其在吸煙的OSA患者中更少[36-37]。因此，這也與前文中提到的Hcrt在吸煙成癮與睡眠障礙之間的機制中可能發揮著重要的作用相對應。

2 吸煙與睡眠障礙之間存在的性別差異

對不同睡眠障礙人群基本特征進行分析發現，吸煙與睡眠障礙之間存在的性別差異。一項關于成年人吸煙與睡眠障礙關系的研究發現，在吸煙人群中女性比男性更易出現睡眠障礙以及睡眠問題[18]。在探究吸煙與被動吸煙對習慣性打鼾的影響關系時，研究人員發現當參與人員每天抽煙小于10 g時，女性的習慣性打鼾和吸煙之間的關系具有更高的優勢比[38]。在一項對2 628例包括男性和女性的吸煙參與者研究中發現，與女性非吸煙者相比，吸煙的女性有更高的概率出現失眠癥狀，早晨醒來更加困難，女性出現這種情況的概率要高于男性[39]。與男性相比，女性對于空氣中的香煙所產生的煙霧更加敏感，容易對身體造成健康方面的危害[40-41]。在睡眠障礙方面，性別存在著顯著性差異，女性比男性出現入睡困難的概率更高，而男性比女性患SAS的風險更高[42]。造成這種性別差異的原因可能是不同睡眠障礙的發病機制以及男女的生理結構不同，因此，需要我們進一步去探究吸煙成癮與睡眠障礙的各種結果的性別特異性機制。

3 總結與展望

綜上所述，當前的研究已經發現吸煙成癮與睡眠障礙之間具有一定的交互影響，但大多數的研究主要是采用橫斷面研究設計，二者之間內在聯系以及相關機制還沒有發現一致性的報道，因此需要大量的前瞻性隊列研究來探明吸煙成癮與睡眠障礙之間的雙向關系。同時，參與研究的被試數據大部分是自我報告的形式，主觀報告可能會有很多潛在的混雜因素從而造成一定的誤差。目前，應用基于PSG的睡眠狀況數據來分析吸煙成癮與睡眠障礙關系的研究還比較少。通過PSG數據能夠更加客觀地反映參與者的各種睡眠指標，從而獲得更多與吸煙成癮與睡眠障礙有關重要信息，提高對吸煙的睡眠障礙人群的腦電生理學變化的認識的。總之，吸煙成癮與睡眠障礙之間存在著惡性循環，找到二者內在的關聯性并加以正確預防和治療，這對睡眠障礙的防控有著重要的意義。