國(guó)產(chǎn)新冠疫苗使用效果評(píng)價(jià)、面臨的挑戰(zhàn)與對(duì)策建議

石梓薇，黃 嬌，魏 晟

1. 華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院公共衛(wèi)生學(xué)院（武漢 430030）

2. 武漢大學(xué)中南醫(yī)院循證與轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心（武漢 430071）

新型冠狀病毒肺炎的暴發(fā)，引發(fā)了全球公共衛(wèi)生危機(jī)，疫苗接種被認(rèn)為是疫情防控的有力措施。早在疫情暴發(fā)初期，我國(guó)就已從國(guó)家層面部署了多條疫苗研發(fā)路線應(yīng)對(duì)新冠疫情。陳薇院士團(tuán)隊(duì)率先開(kāi)展了新冠疫苗的臨床試驗(yàn)，隨后各國(guó)也陸續(xù)開(kāi)展了新冠疫苗的研發(fā)。截至目前，我國(guó)采用5種技術(shù)路線研發(fā)的新冠疫苗包括滅活疫苗、腺病毒載體疫苗、減毒活疫苗、重組蛋白疫苗、核酸疫苗。2021年7月，博鰲亞洲論壇發(fā)布的《全球新冠疫苗應(yīng)用圖景報(bào)告》顯示，我國(guó)有7個(gè)疫苗獲批投入使用，22個(gè)疫苗進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段[1]。中國(guó)處于新冠疫苗研發(fā)的第一梯隊(duì)，為世界各國(guó)抗擊新冠疫情做出了巨大貢獻(xiàn)。隨著新冠病毒在全球范圍內(nèi)的大流行，目前已經(jīng)出現(xiàn)了多種變異毒株[2]，對(duì)已經(jīng)投入使用疫苗的有效性提出了挑戰(zhàn)。本文針對(duì)國(guó)產(chǎn)新冠疫苗的使用效果進(jìn)行綜述，并對(duì)目前國(guó)產(chǎn)疫苗面臨的挑戰(zhàn)提出對(duì)策與建議。

1 國(guó)產(chǎn)新冠疫苗使用效果評(píng)價(jià)

1.1 保護(hù)效力

國(guó)產(chǎn)新冠疫苗在世界范圍內(nèi)被廣泛應(yīng)用，得到了眾多國(guó)家的認(rèn)可，在前期臨床試驗(yàn)與真實(shí)世界研究的結(jié)果中均表現(xiàn)出較好的保護(hù)效力。智利衛(wèi)生部2021年4月報(bào)告了中國(guó)科興新冠疫苗在智利的真實(shí)世界保護(hù)效力數(shù)據(jù)，大規(guī)模隊(duì)列研究結(jié)果顯示科興疫苗整體有效率為65.9%，預(yù)防感染所致死亡的有效率為86.3%[3]。國(guó)產(chǎn)科興疫苗在60歲以上老年人、18～59歲成年人以及3～17歲兒童和青少年中，試驗(yàn)結(jié)果也顯示各劑量組中和抗體陽(yáng)轉(zhuǎn)率達(dá)到79%～100%，保護(hù)效果良好[4-6]。2021年5月，中國(guó)新冠疫苗III期臨床試驗(yàn)結(jié)果首次發(fā)表，中國(guó)生物兩款新冠病毒滅活疫苗兩針接種后14天，能產(chǎn)生高滴度抗體，全人群中和抗體陽(yáng)轉(zhuǎn)率達(dá)99%以上[7]。腺病毒載體疫苗Ad5-nCoV和重組蛋白疫苗ZF2001在18～59歲的成年人中同樣具有良好的免疫原性[8-9]。

1.2 不良反應(yīng)

綜合現(xiàn)有證據(jù)，國(guó)產(chǎn)疫苗安全性良好。國(guó)藥集團(tuán)發(fā)布的新冠病毒滅活疫苗III期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明中國(guó)生物兩款疫苗安全性較好，大多數(shù)不良事件為輕度，具有一過(guò)性和自限性[7]。60歲及以上老年人、18～59歲成年人以及3～17歲兒童和青少年接種科興新冠疫苗后大多數(shù)不良反應(yīng)為輕度至中度，其中最常見(jiàn)的是注射部位疼痛[4-5,10]。我國(guó)研究人員在河南省商丘市開(kāi)展的隨機(jī)雙盲試驗(yàn)，對(duì)國(guó)藥集團(tuán)疫苗BBIBP-CorV在3～17歲人群中的安全性進(jìn)行評(píng)估，結(jié)果顯示該疫苗在所有測(cè)試劑量水平下都是安全的[11]。另有一項(xiàng)在武漢大學(xué)中南醫(yī)院開(kāi)展的臨床試驗(yàn)評(píng)估了腺病毒載體疫苗的安全性，結(jié)果顯示18歲及以上成年人第一劑次和第二劑次疫苗接種7天后報(bào)告的最常見(jiàn)不良事件為發(fā)熱（48%）、疲勞（31%）、頭痛（35%），首次接種疫苗后56天內(nèi)未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良事件[8]。重組蛋白疫苗ZF2001的臨床試驗(yàn)結(jié)果也顯示國(guó)產(chǎn)疫苗整體安全性良好[9]。

2 國(guó)產(chǎn)新冠疫苗面臨的挑戰(zhàn)

2.1 保護(hù)效力持久性有限

自然免疫或疫苗接種后，新冠病毒抗體會(huì)在體內(nèi)存續(xù)，但新冠疫苗接種后人體產(chǎn)生的免疫力持續(xù)時(shí)間不能確定[12]。新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志在2020年發(fā)表了一項(xiàng)有關(guān)抗體水平的小規(guī)模研究，加州大學(xué)洛杉磯分校醫(yī)學(xué)院研究團(tuán)隊(duì)對(duì)34名新冠輕癥患者進(jìn)行了精確的IgG抗體監(jiān)測(cè)，結(jié)果顯示病毒抗體水平會(huì)在73天減半，并且由于疫苗血清敏感性降低，疫苗的效力大大減弱[13-14]。一項(xiàng)武漢地區(qū)的大規(guī)模調(diào)查研究了新冠病毒抗體的持久性，結(jié)果同樣顯示IgG抗體滴度隨著時(shí)間的推移而下降[15]。通過(guò)對(duì)接種人群抗體水平的持續(xù)性監(jiān)測(cè)也顯示接種疫苗后抗體水平下降較快并處于一個(gè)較低的水平。雖然已有證據(jù)表明，接種過(guò)國(guó)產(chǎn)疫苗的人群發(fā)生突破性感染后，其住院率、重癥率、死亡率相對(duì)于未接種人群有較大改善，但在預(yù)防感染方面效力仍然有限，這幾乎是國(guó)內(nèi)外現(xiàn)有新冠疫苗面臨的普遍問(wèn)題[16-18]。

2.2 變異毒株存在一定的免疫逃逸現(xiàn)象

新冠病毒在全球范圍內(nèi)已出現(xiàn)了Delta等多種變異毒株，因存在免疫逃逸現(xiàn)象，現(xiàn)有疫苗抵抗變異毒株的效力大大降低。中國(guó)食品藥品檢定研究院研究人員在小鼠實(shí)驗(yàn)中觀察到了SARS-CoV-2變種的中和抗性降低，表明疫苗的效力將大幅減弱[19]。此外，許多研究均揭示了SARS-CoV-2變異從疫苗血清中逃逸的機(jī)制[20-21]。在對(duì)B.1.617.1（Kappa）和B.1.617.2（Delta）病毒的抗體結(jié)合效應(yīng)的研究中，英國(guó)牛津大學(xué)團(tuán)隊(duì)同樣發(fā)現(xiàn)了這兩種病毒的中和作用降低，且認(rèn)為盡管現(xiàn)有疫苗可能會(huì)導(dǎo)致一些突破性感染，但是仍可對(duì)B.1.617新冠變異譜系提供保護(hù)[22]。總的來(lái)看，由于新冠病毒變異株的不斷出現(xiàn)，疫苗抵抗變異毒株的效力減弱，計(jì)劃通過(guò)全民接種實(shí)現(xiàn)群體免疫的設(shè)想或通過(guò)對(duì)人群大規(guī)模的接種實(shí)現(xiàn)對(duì)未接種人群的保護(hù)，現(xiàn)有疫苗作用存在局限。

3 對(duì)策與建議

3.1 實(shí)施疫苗加強(qiáng)針

以色列、美國(guó)、巴西等國(guó)家自2021年7月開(kāi)始陸續(xù)推出新冠疫苗第三針的接種計(jì)劃。基于我國(guó)疫苗良好的安全性和有效性，為了保證接種疫苗免疫力的持久性，首先對(duì)重點(diǎn)人群開(kāi)展第三針加強(qiáng)針的接種十分必要。多數(shù)研究均證實(shí)了同源疫苗的加強(qiáng)免疫將提高中和活性，這也表明了加強(qiáng)針對(duì)抗SARS-CoV-2變種的必要性[23]。2021年10月，智利衛(wèi)生部發(fā)布了全球首個(gè)加強(qiáng)免疫的研究結(jié)果，該研究對(duì)14萬(wàn)完成基礎(chǔ)免疫并接種科興克爾來(lái)福加強(qiáng)針的人群進(jìn)行監(jiān)測(cè)，結(jié)果顯示加強(qiáng)免疫將有癥狀感染者的保護(hù)效果從56%提升至80%，對(duì)住院病例的保護(hù)效果從84%提升至88%。雖然接種疫苗后血清中特異性抗體隨著時(shí)間減少，但體內(nèi)的免疫細(xì)胞仍可以維持長(zhǎng)期的免疫力[24]。變異株疫苗從研發(fā)到投入使用周期較長(zhǎng)，因此利用同源疫苗加強(qiáng)免疫，仍然為防止疫情再度暴發(fā)的可行性方案，建議在國(guó)內(nèi)開(kāi)展全人群的應(yīng)接盡接策略，最大程度實(shí)現(xiàn)人群的保護(hù)。

3.2 研發(fā)多價(jià)疫苗或新型疫苗

加強(qiáng)針?lè)桨甘欠窨梢猿掷m(xù)維持較高的抗體水平尚不確定，但是隨著病毒的繼續(xù)流行，今后可能持續(xù)出現(xiàn)變異株，因此改良現(xiàn)有疫苗，并適時(shí)推出適應(yīng)多種變異株的多價(jià)疫苗是可行的策略。此外，可考慮開(kāi)發(fā)針對(duì)冠狀病毒的通用疫苗等新型疫苗，但這類疫苗的研發(fā)周期較長(zhǎng)。就新型疫苗的研制來(lái)看，我國(guó)一直處于研發(fā)的第一梯隊(duì)，繼前期的滅活疫苗、腺病毒疫苗及基因重組工程疫苗上市后，我國(guó)的研究團(tuán)隊(duì)正在努力研發(fā)新型疫苗。如陳春英、劉野課題組在2021年4月報(bào)道了一種淋巴結(jié)自導(dǎo)航的新型錳納米佐劑新冠病毒重組亞單位疫苗，基于該策略構(gòu)筑的新型納米疫苗安全性、免疫刺激能力均有顯著提升[25]。另有研究人員以倉(cāng)鼠為實(shí)驗(yàn)對(duì)象，開(kāi)發(fā)了一種蛋白質(zhì)亞單位疫苗，此疫苗可以保護(hù)動(dòng)物免受SARSCoV-2的攻擊，是候選新冠病毒疫苗之一[26]。中國(guó)三葉草生物制藥研究人員基于改良SARSCoV-2蛋白生產(chǎn)的兩劑疫苗，提供可靠的病毒變異株的保護(hù)效力，結(jié)果顯示三葉草新冠候選疫苗對(duì)Delta變異株的保護(hù)效力為79%，對(duì)Gamma變異株的保護(hù)效力為92%，對(duì)Mu變異株的保護(hù)效力為59%，這將為人類同時(shí)應(yīng)對(duì)多種變異毒株提供支持[27]。

3.3 監(jiān)測(cè)疫苗的長(zhǎng)期安全性

在加快研發(fā)針對(duì)變異毒株疫苗的同時(shí)，科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)拈L(zhǎng)期疫苗安全性監(jiān)測(cè)必不可少。雖然國(guó)產(chǎn)疫苗目前安全性良好，但長(zhǎng)期安全性仍有待積累足夠的證據(jù)加以驗(yàn)證。現(xiàn)有的以被動(dòng)監(jiān)測(cè)為基礎(chǔ)收集新冠疫苗安全性數(shù)據(jù)的策略，并不足以全面說(shuō)明國(guó)產(chǎn)疫苗的長(zhǎng)期安全性。因此，應(yīng)在全國(guó)布局開(kāi)展疫苗安全性的主動(dòng)監(jiān)測(cè)工作，收集大樣本人群的安全性數(shù)據(jù)，為科學(xué)合理地論證國(guó)產(chǎn)疫苗的安全性提供科學(xué)證據(jù)。同時(shí)，對(duì)于特殊人群接種疫苗的安全性需更加關(guān)注，如兒童對(duì)疫苗的敏感性較高，比成人更容易出現(xiàn)免疫過(guò)度反應(yīng)[28]。我國(guó)的疫苗研發(fā)與接種應(yīng)充分考慮兒童、慢性病患者、HIV感染者等特殊人群的免疫原性和所處生命周期的長(zhǎng)期證據(jù)，平衡在這類人群中新冠肺炎和不良反應(yīng)發(fā)生的收益與風(fēng)險(xiǎn)。

4 結(jié)語(yǔ)

國(guó)產(chǎn)新冠疫苗的有效性和安全性在臨床試驗(yàn)和真實(shí)世界研究中均得到了證實(shí)，隨著新冠病毒持續(xù)的大范圍流行，病毒變異給現(xiàn)有疫苗的免疫持久性帶來(lái)挑戰(zhàn)，且變異毒株對(duì)國(guó)產(chǎn)疫苗存在一定的免疫逃逸現(xiàn)象，但是疫苗接種依然是阻止疫情大規(guī)模傳播的有效手段。針對(duì)不斷變異的病毒，在充分開(kāi)展基礎(chǔ)研究和利用同源疫苗加強(qiáng)免疫的同時(shí)，未來(lái)仍需更加高效地研發(fā)生產(chǎn)抗體持久性強(qiáng)、安全性高的新冠疫苗。