右美托咪定聯合地佐辛對腰麻下行老年髖部手術病人免疫功能和炎癥反應的影響

劉幸清，胡旭東，楊凱，梁肖霞，楊淑璇，凌晨，黃思聰，鄧睿，周軍，王曉斌

1.佛山市第二人民醫院 麻醉科（佛山528000）;2.佛山市第二人民醫院 骨科（佛山528000）;3.西南醫科大學附屬醫院 麻醉科（瀘州 646000）

由于老年病人的骨質疏松和腦功能的下降等原因，易發生髖部骨折和關節疾病，積極早期實施手術，可有效緩解髖部的疼痛，恢復髖關節的功能，提高生活質量[1]。但是手術創傷以及術后疼痛等因素可引發機體的應激反應，不僅會導致術后心腦血管的發生，還會抑制術后免疫功能，增加術后感染等并發癥的發生率[3]。椎管內麻醉與全身麻醉比較，可降低圍手術期并發癥的發生率[1]，然而，椎管內麻醉時常需要鎮靜藥和鎮痛藥作為輔助麻醉[4]，以減輕病人術中的緊張和不適。研究證明，地佐辛因其特殊的阿片受體作用，相對于傳統的阿片類藥物，具有更強鎮痛作用，適度的鎮靜作用以及免疫功能抑制輕的特點[5-6]。右美托咪定是一種中樞α2腎上腺素能受體激動劑，不但具有較好的鎮靜和鎮痛作用，而且具有免疫功能保護的作用[7-8]。因此，我們設想將右美托咪定和地佐辛聯合應用，可以產生更好的鎮痛和鎮靜作用，減輕炎癥反應，保護免疫功能。本研究觀察了右美托咪定聯合地佐辛對腰麻下行髖部手術的老年病人圍術期鎮靜、術后疼痛、炎癥因子和T淋巴細胞亞群的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對象

收集2018年1月至2021年5月在佛山市第二人民醫院腰麻下接受擇期髖部手術的60名病人的資料，年齡60～80歲。按照隨機數字表法將病人分為DD組和MS組，每組30例，分別采用右美托咪定和地佐辛（DD組）或咪唑安定和舒芬太尼（MS 組）作為術中輔助麻醉。納入標準：單側髖部疾病，ASA分級Ⅱ～Ⅲ級，具有腰麻的適應證；病人及其家屬對麻醉方法知情同意；排除標準：有嚴重的心、肺、肝等器質性疾病；控制不好的高血壓和糖尿病；使用各種免疫抑制劑和糖皮質激素；術前有嚴重感染表現；圍術期實施輸血治療。本研究經佛山市第二人民醫院倫理委員會批準。

1.2 麻醉方法

病人術前禁食6～8 h，免用術前藥。入手術室后常規監測無創動脈血壓（NIBP），脈搏血氧飽和度（SPO2），心率（HR），心電圖（ECG）。建立靜脈通路，術中靜脈以6～8 ml/kg 的速度輸注乳酸鈉林格氏液（批號:120662206，國藥準字H20033783浙江天瑞藥業有限公司）。所有病人均實施腰麻，于L3-4間隙采用22G 的筆尖樣腰穿針穿刺，腦脊液流出通暢，緩慢注入低比重的0.5%鹽酸羅哌卡因1.5～2 mL（用無菌注射用水稀釋）（批號：2022-12，進藥注字，H20140763阿斯利康公司，瑞典），保持側臥位15 min，然后根據手術需要取仰臥位或側臥位。DD組術前緩慢靜脈泵注右美托咪定40 μg（批號：21010431，國藥準字：H202064170，江蘇揚子江醫藥股份有限責任公司），靜脈注射地佐辛5 mg（批號：20051221，國藥準字8030292，江蘇揚子江醫藥股份有限責任公司）。MS 組術前靜脈注射咪唑安定2 mg（批號：MD210205，國藥準字H16660027，江蘇恩華制藥有限公司）和舒芬太尼5 μg（批號：91A11091，國藥準字H200554171，宜昌人福藥業有限責任公司）。當發生低血壓時，靜脈注射鹽酸麻黃堿注射液10 mg（批號：190402，國藥準字H50020872，貝特制藥有限公司），低血壓定義為平均動脈壓下降30 mmHg。當心動過緩發生時，靜脈注射硫酸阿托品注射液0.5 mg（批號：2103654，201902321，國藥準字H4020324，河南潤弘制藥有限公司）；心動過緩定義為HR<45 次/min。所有病人均在皮膚縫合結束時靜脈注射甲磺酸托烷司瓊注射液2 mg（批號：2002261，國藥準字：H20020564，北京華素制藥有限公司）。

1.3 試劑信息

刺激劑、紅細胞裂解液等試劑購于：美國BD：Lys?ing Solution（10X）；美國Gibco：RPMI 1640；美國BioLe?gend：Permeabilization Wash Buffer（10X）；杭州Lianke?Bio：PMA/Ion/BFA/Mon misture（250X）；抗CD3+、CD4+、CD8+抗體購買于美國BD 生物技術有限公司（PerCP Mouse Anti-Human CD3，340456；PerCP Mouse Anti-Human CD4，550631；APC Mouse Anti-Human CD8，347344）。IL-6 和TNF-α 試劑盒購買于美國安達基因有限公司（IL-6：AD10759Hu；TNF-α：AD11069Hu）。

1.4 觀察指標

記錄兩組病人的一般情況：包括年齡，體重，性別，ASA分級、輸液量，出血量，手術時間，手術方式。比較兩組病人術后2、8、12、24 h的VAS評分和Ramsay鎮靜評分。分別于術前、術后2、12、24 h 采取靜脈血，采用流式細胞儀（BD FACSCantoTM Ⅱ，美國，SN:V33896001912）檢測T細胞亞群，采用酶聯免疫法檢測IL-6、TNF-α的水平。

1.5 統計學分析

統計學處理采用SPSS 22.0 軟件進行數據分析。計量資料以均數±標準差（±s）表示；兩個獨立樣本均數比較采用獨立樣本t檢驗；多個樣本均數比較采用兩因素方差分析。計數資料采用χ2檢驗或Fisher 精確檢驗；等級資料采用秩和檢驗。P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料

兩組病人年齡、體重、性別、ASA 分級、輸液量、出血量、手術時間、手術方式等一般情況比較，差異無統計學意義（P>0.05），見表1。

表1 兩組病人一般資料比較Table 1 Comparisons of general data between two groups

2.2 兩組病人術后各時點VAS評分比較

兩組病人術后2、24 h的VAS評分差異無統計學意義（P>0.05）；DD 組病人術后8、12 h 的VAS 評分低于MS組，差異有統計學意義（P<0.05），見表2。

表2 兩組病人術后各時點VAS評分比較（分，）Table 2 Comparisons of VAS scores at each time point after operation between the two groups

表2 兩組病人術后各時點VAS評分比較（分，）Table 2 Comparisons of VAS scores at each time point after operation between the two groups

2.3 兩組病人術后各時間Ramsay鎮靜評分比較

兩組病人各時間點的Ramsay 鎮靜評分無統計學差異（P>0.05），見表3。

表3 兩組病人術后Ramsay鎮靜評分比較（分，）Table 3 Comparisons of Ramsay sedation scores after surgery between the two groups

表3 兩組病人術后Ramsay鎮靜評分比較（分，）Table 3 Comparisons of Ramsay sedation scores after surgery between the two groups

2.4 兩組病人術后IL-6和TNF-α水平變化

IL-6水平：經過兩因素方差分析比較發現，組間比較差異有意義（F組間=24.313，P <0.001)，不同時間比較差異有統計學意義（F時間=66.538，P <0.001)，分組和時間存在交互作用（F分組×組間=5.375，P=0.003）。術后2、12、24 h的IL-6水平均高于術前，差異有統計學意義（P<0.05）；兩組病人術前IL-6水平差異無統計學意義（P>0.05），DD組病人術后2、12、24 h的IL-6水平低于MS組病人，差異有統計學意義（P<0.05）；TNF-α水平：經過兩因素方差分析比較發現，組間比較差異有意義（F組間=56.564，P <0.001)，不同時間比較差異有統計學意義（F時間=313.814，P<0.001)，分組和時間存在交互作用（F分組×組間=22.185，P<0.001）。兩組病人術后2、12、24 h的TNF-α水平均高于術前，差異有統計學意義（P<0.05），兩組病人術前TNF-α水平差異無統計學意義（P>0.05），DD組病人術后2、12、24 h的TNF-α水平低于MS 組病人，差異有統計學意義（P <0.05），見表4。

表4 兩組病人術后IL-6和TNF-α水平變化（pg/mL，）Table 4 Changes of IL-6 and TNF-α levels in two groups after operation

表4 兩組病人術后IL-6和TNF-α水平變化（pg/mL，）Table 4 Changes of IL-6 and TNF-α levels in two groups after operation

注：a表示與術前比較P<0.05

2.5 兩組病人T淋巴細胞亞群變化

經過兩因素方差分析比較發現：CD3細胞水平，兩組組間比較差異有統計學意義（F組間=65.471，P <0.001)，不同時間比較差異有統計學意義（F時間=269.845，P <0.001)，分組和時間存在交互作用（F分組×組間=23.569，P <0.001；CD4 細胞水平兩組組間比較差異有意義（F組間=61.651，P <0.001)，不同時間比較差異有統計學意義（F時間=256.007，P<0.001)，分組和時間存在交互作用（F分組×組間=18.218，P<0.001)；CD8+細胞水平：兩組組間比較差異有意義（F時間=121.602，P<0.001)，不同時間比較差異有統計學意義（F時間=172.010，P<0.001)，分組和時間存在交互作用（F分組×組間=20.322，P<0.001)，CD4+/CD8+比值，兩組組間比較差異有意義（F時間=92.285，P <0.001)，不同時間比較差異有統計學意義（F時間=423.73，P<0.001)，分組和時間存在交互作用（F分組×組間=17.216，P<0.001）。兩組病人術后2、12、24 h 的CD3+細胞、CD4+細胞和CD4+/CD8+比值均低于術前，差異有統計學意義（P <0.05）；兩組病人術前CD3+細胞、CD4+細胞和CD4+/CD8+比值差異無統計學意義（P>0.05）；DD 組病人術后2、12、24 h 的CD3+細胞、CD4+細胞、CD4+/CD8+比值水平高于MS組病人，差異有統計學意義（P<0.05）；兩組病人術后2、12、24 h 的CD8+細胞高于手術前（P <0.05）；DD組病人術后2、12、24 h的CD8+細胞水平低于MS組病人，差異有統計學意義（P<0.05），見表5。

表5 兩組病人T淋巴細胞亞群變化Table 5 Changes of T Lymphocyte subsets in two groups

3 討論

老年病人行髖部手術采用腰麻，具有麻醉效果滿意，肌肉松弛好，對老年機體影響小，利于術后康復等優點[1]。由于病人對麻醉和手術存在恐懼心理，出現焦慮、緊張情緒，同時由于體位和手術操作引起的不適，導致病人機體產生應激反應，釋放炎癥因子，不利于術后的康復。因此術中通常給予鎮靜藥和鎮痛藥作為輔助麻醉[4]。

咪達唑侖是苯二氮卓受體激動藥，具有抗驚厥、抗焦慮、催眠以及順行性遺忘作用[9]。舒芬太尼主要與μ1阿片受體結合，產生良好的鎮痛作用[10]。目前常用咪達唑侖聯合舒芬太尼作為椎管內麻醉的輔助麻醉[11]。右美托咪定是中樞α2 受體激動劑，主要作用于藍斑核，具有鎮靜和催眠作用，產生與生理狀態相似的睡眠-覺醒周期[12]；作用于外周α1和中樞α2 腎上腺素受體，抑制去甲腎上腺素的釋放，抑制神經元的興奮，進而阻止疼痛信號的傳導，產生鎮痛作用[9]。地佐辛是μ受體部分激動劑和κ 阿片受體部分激動劑，具有較強的鎮痛作用和輕度的鎮靜作用[13]。

本研究采用右美托咪定聯合地佐辛作為老年病人腰麻下行髖部手術的輔助麻醉，并與咪唑安定聯合舒芬太尼進行比較。結果兩組病人術中和術后各個時點的Ramsay鎮靜評分差異無統計學意義，術后8、12 h的VSA 評分DD 組明顯低于MS組，提示將右美托咪定和地佐辛聯合使用，可以相互協同，產生良好的鎮靜和鎮痛作用。

手術創傷和術后疼痛可導致急性炎癥反應，炎癥因子的過度釋放可影響老年病人的術后康復[14]。研究證明，IL-6 和TNF-α 水平與炎癥反應的強度相關[11]。本研究發現，兩組病人術后IL-6和TNF-α水平明顯高于術前，提示即使采用了腰麻和輔助麻醉，機體的炎癥反應也明顯，結果與過去的研究一致[11]。同時我們將右美托咪定與地佐辛年聯合應用，結果發現DD組病人在術后各個時點的IL-6和TNF-α水平明顯低于MS組。

研究發現右美托咪定可保護巨噬細胞活力、使巨噬細胞不致過度激活釋放炎癥因子[15]，使腎上腺素、去甲腎上腺素和多巴胺的釋放減少，應激反應減弱，降低術后TNF-ɑ、IL-6 升高的幅度[9]。鎮靜藥物能夠影響炎癥因子，相對于咪達唑侖來說，右美托咪定能使血流動力學更穩定，降低血TNF-α 和IL-6 的濃度，抑制炎癥反應[16-17]。研究發現，激動κ 受體可導致細胞因子、趨化因子以及趨化因子受體表達下調，從而產生抗炎反應，而激動μ 受體可引發促炎反應[18]。地佐辛可能通過激動阿片κ 受體，通過調節炎癥因子及其受體的表達，產生抗炎反應[13]。右美托咪定與地佐辛的作用靶點不一致[19]，可產生協同作用，因此，右美托咪定聯合地佐辛可以更好地抑制炎癥反應[20-21]，從而減輕對肝、腎、心臟及大腦等臟器細胞的損傷，可以降低術后臟器的并發癥[1]。

T 淋巴細胞是機體重要的免疫活性細胞，其中CD3+細胞直接反應淋巴細胞的總體水平，CD4+細胞為輔助性T 細胞，CD8+細胞為細胞毒性T 細胞，CD4+/CD8+比值反應免疫功能的平衡，當CD3+細胞、CD4+細胞、CD4+/CD8+比值降低時，提示免疫功能抑制[1]。

右美托咪定可抑制腎上腺素、去甲腎上腺素和皮質醇的釋放；增加自然殺傷細胞的活性、CD4+細胞數和CD4+/CD8+比值[13，22]。阿片受體也參與免疫的調控，激動μ阿片受體可以抑制免疫功能，激動κ受體卻無此作用[23]，因而地佐辛具有免疫保護作用[24-25]，舒芬太尼可以抑制免疫功能[7]，而且咪唑安定抑制脂多糖對人巨噬細胞的免疫反應，具有免疫抑制作用[26]。

本研究發現，DD 組病人術后2、12、24 h 者CD3+細胞、CD4+細胞和CD4+/CD8+比值高于MS 組病人，DD 組病人術后2、12、24 h的CD8+細胞低于MS組病人。因此，右美托咪定和地佐辛合用比咪唑安定和舒芬太尼合用對老年髖部手術術后的免疫功能抑制輕。

4 結論

對于腰麻下行髖關節置換術的老年病人，采用右美托咪定聯合地佐辛給藥作為輔助麻醉，可以取得滿意的術中鎮靜效果，同時可以降低術后疼痛及血IL-6、TNF-α 水平，減輕術后血CD3+、CD4+細胞比例和降低CD4+/CD8+的比值。

（利益沖突：無）