兒童不明原因嚴重急性肝炎述評

莊輝

北京大學醫學部病原生物學系與感染病研究中心（北京 100191）

2022年3月31日英國蘇格蘭衛生局發布蘇格蘭兒童不明原因嚴重急性肝炎增多，4月1日英國衛生部向世界衛生組織（World Health Organization，WHO）報告該疫情[1]，4 月5 日WHO 向全球發布疫情警報[2]。由于本病病情重、侵犯健康幼兒、可進展為暴發性肝炎和肝移植，且發生在冠狀病毒病-19（coronavirus disease-2019，COVID-19）大流行期間，因此，很快受到國際上的重視。本病最早發生在英國，爾后許多國家也相繼報告[2-4]。

1 流行病學

1.1 全球病例分布

截至2022 年7 月8 日全球35 個國家共報告1 010例兒童不明原因嚴重急性肝炎可疑或流行病學相關病例，其中歐洲最多（484 例），美洲其次（435 例），西太、中東和東南亞地區分別為70 例、19 例和2 例；肝移植46 例（4.6%），死亡22 例（2.2%），全球不同地區和國家病例分布見表1。美國報告的病例數最多，占33.1%（334/1 010），英國其次，占26.9%（272/1 010），墨西哥第三，占6.8%（69/1 010），日本第四，占6.6%（67/1 010）。

表1 2021年10月1日至2022年7月8日全球兒童不明原因嚴重急性肝炎可疑或流行病學相關病例按WHO地區分布Table 1 Global distribution of probable or epidemiologically linked cases of severe acute hepatitis of unknown aetiology in children by WHO region from October 1，2021 to July 8，2022

1.2 流行趨勢

對571 例（占所有可疑病例57%）有發病日期資料的可疑病例分析表明，本病最早發生于2021 年10 月1日，從2022年3月發病明顯增多，于2022年5月達最高峰，每周維持在26～39例，從6 月開始下降，至7 月中旬降至最低，見圖1[5]。全球各區域的流行趨勢基本一致，但因多數國家對本病的報告滯后，且疾病監測系統不夠健全，可能低估本病的流行。

圖1 2021年10月1日至2022年7月8日全球兒童不明原因嚴重急性肝炎可疑或流行病學相關病例發病時間分布Figure 1 Global time distribution of probable or epidemiologically linked cases of severe acute hepatitis of unknown aetiology in children from October 1，2021 to July 8，2022

1.3 性別和年齡分布

對478 例有性別和年齡資料的本病可疑病例分析表明，其中48%（232/479）為男性，52%為女性（247/479）。絕大多數患者為6 歲以下，無1 例成人患者（見圖2）。

圖2 從2021年10月1日至2022年7月8日兒童不明原因嚴重急性肝炎可疑病例年齡和性別分布Figure 2 Age and gender distribution of probable cases of severe acute hepatitis of unknownaetiology in children from October1，2021toJuly8，2022

1.4 其他流行病學特點

病例呈散發，無聚集性；本病在同一國家的不同地區發生；病例間無流行病學關聯，僅個別病例有接觸史；患者無疫區旅游史、無特殊毒物、藥品、食品和飲水暴露史[6-9]。

2 診斷

歐洲疾病預防控制中心（European Centre for Dis?ease Prevention and Control，ECDC）、WHO、歐盟和歐洲經濟區（European Union and European Economic Area，EU/EEA）和英國健康與安全管理局（UK Health Secu?rity Agency，UKHSA）分別提出了兒童不明原因嚴重急性肝炎確證、可疑和流行病學相關病例的定義（見表2）[6，8-10]。ECDC 和WHO 只提出可疑和流行病學相關病例的定義，而EU/EEA和UKHSA則提出確證、可疑和流行病學相關病例的定義。由于至今本病病因尚不明確，因此，目前確證病例尚難診斷，只能診斷為可疑或流行病學相關病例。

表2 兒童不明原因嚴重急性肝炎病例定義Table 2 Definitions of cases of severe acute hepatitis of unknown aetiology in children

3 臨床表現

UKHSA 分析了81 例兒童不明原因嚴重急性肝炎病例的主要臨床癥狀，見圖3[10]。

圖3 81例不明原因兒童急性嚴重肝炎病例的主要臨床癥狀Figure 3 Main clinical symptoms of 81 cases of acute severe hepatitis of unknown aetiology in children

KELGERI等[11]對英國倫敦一所兒童肝移植中心從2022年1月1日至4月11日符合UKHSA確證病例定義的44 例患者進行回顧性調查，患者中位數年齡為4 歲（1～ 7 歲），黃疸93%（41/44），嘔吐54%（24/44），腹瀉32%（14/44）。腹部超聲檢查發現：膽囊壁增厚45%（20/44），輕度肝腫大27%（12/44），輕度脾腫大8%（18/44），檢測到腹部淋巴結6%（14/44），腹水1%（2/44），肝實質呈星空狀圖像2%（4/44）；發生急性肝衰竭14%（6/44），但無1例死亡，所有病例（包括6例肝移植）均康復出院。

4 病因

關于不明原因兒童嚴重急性肝炎的病因，有如下研究，但至今仍未被證實。

4.1 COVID-19 病毒（severe acute respiratory syn?drome coronavirus 2，SARS-CoV-2）

美國報告，9 例本病患兒無1 例SARS-CoV-2 陽性[9]。英國檢測2022 年1～ 4 月共計44 例本病患兒，SARS-CoV-2 陽性率僅為16%，顯著低于同期該年齡組的SARS-CoV-2 陽性率（1～ 4 歲組和5～ 11 歲組分別為47%和67%）[10，12]。英國HO等[13]檢測9 例本病患兒，無1例SARS-CoV-2陽性。UKHSA報告，本病患兒COVID-19抗體陽性率與年齡配對的對照組無差異[14]。此外，英國兒童不明原因嚴重急性肝炎患兒中，無1例接種過COVID-19疫苗。上述數據表明，SARS-CoV-2現癥或既往感染及COVID-19疫苗接種與本病無關[15]。全球COVID-19大流行2年后，才發生本病流行。上述研究結果均不支持SARS-CoV-2感染與本病有關。

4.2 人類腺病毒41型（human adenovirus 41，HAdV 41）

英國檢測53 例本病患兒，其中40 例（75%）HAdV陽性，血液/血清樣本的檢出率明顯高于糞便和呼吸道樣本。對11 份陽性樣本進行分型，均為HAdV 41F[10]。美國報告，阿拉巴馬兒童醫院住院的9 例不明原因嚴重急性肝炎，住院時均伴有HAdV感染[9]。

目前支持HAdV 為本病病因的依據是：①本病患兒HAdV檢出率高達45%～77%[10]；②肝移植患兒血中腺病毒DNA 水平較非肝移植患兒高12倍[6-7]；③本病發病與HAdV 感染的年齡段一致[10]；④有文獻報道，動物實驗感染HAdV后發生嚴重肝炎[16]。

不支持HAdV 為本病病因的依據是：①既往多報道免疫功能低下者感染HAdV 后發生嚴重急性肝炎[17-22]；②無肝組織學、免疫組化、免疫電鏡等法檢出肝內HAdV 結果[10]；③無HAdV 全基因組測序結果[10]；④約30%病例HAdV陰性，但檢測到其他病毒[10]。

4.3 環境和食品中毒物

UKHSA對患兒所在環境、人口統計數據、食品、水源等進行了回顧性調查，發現一些食品材料可能被污染；水中曾檢出腺病毒，但未被證實與本病有關[23]。

4.4 超抗原介導的肝細胞損傷（superantigen-mediated hepatocellular injury）

BRODIN等[24]認為超抗原介導免疫細胞激活可能是兒童不明原因嚴重急性肝炎的發病機制，SARSCoV-2 可定植在胃腸道，通過腸道上皮細胞不斷釋放含超抗原基序的S蛋白，然后HAdV感染誘導S蛋白介導的重度炎癥應答，從而導致嚴重肝損傷。其依據是：①2022年2月，美國絕大多數1～4歲兒童感染SARSCoV-2奧米克戎變異株，而后于3月和4月報告兒童不明原因嚴重急性肝炎[25-26]，符合本病潛伏期；②輕癥急性COVID-19發病后7個月，患者腸道粘膜中可持續存在SARS-CoV-2及其抗原[27-28]；③COVID-19可直接和間接引起肝損傷[29-30]。但美國和英國報告，兒童不明原因嚴重急性肝炎組SARS-CoV-2 陽性率低，其COVID-19抗體陽性率與年齡配對的對照組無差異，且SARS-CoV-2 易發生突變，難以保留超抗原特性等，均不支持此假設。

4.5 COVID-19 防疫解封、腺相關病毒2 型（adenoassociated virus 2，AAV-2）、人類腺病毒（human ad?enovirus，HAdV）感染和宿主易感基因協同作用

COVID-19疫情封控期間，AAV-2和HAdV感染極少發生，但隨著封控結束，人員開始流動，兒童AAV-2和HAdV感染急劇上升。HO等[13]檢測9名蘇格蘭不明原因嚴重急性肝炎和58 名非本病患兒的血液、肝組織、糞便樣本和鼻咽拭子，未發現常見致肝炎的病毒，6例本病患者HAdV陽性，9例AAV-2陽性；但58例非本病患兒均未檢測到AAV-2。既往3歲左右兒童絕大多數已感染AAV-2并有抗體，AAV-2一般需依賴于其他病毒才能復制。HAdV 可能是AAV-2 的輔助病毒，可能發生在AAV-2 感染之后或兩者同時感染。HO等[13]對本病患兒遺傳基因檢測發現，89%含有DRB1*0401等位基因，但在蘇格蘭一般人群中，僅16%含此基因。已知DRB1*0401 等位基因可影響免疫系統功能，主要是該基因編碼的蛋白輔助免疫細胞致器官損傷。

英國倫敦MORFOPOULOU等[31]對28 名不明原因嚴重急性肝炎患兒（其中5 例曾接受肝移植）進行檢測，結果AAV-2檢出率為96%，而非本病患兒僅4%陽性。檢出AAV-2 基因，證明有病毒復制，但檢測不到病毒顆粒，提示AAV-2 可能是間接作用，即通過免疫系統損傷靶器官。因此，可能是HAdV輔助AAV-2（或兩者聯合）導致含有易感基因的兒童發生不明原因嚴重急性肝炎。

但該2 項研究病例數較少，且尚未正式在學術期刊上發表，今后需進行更大樣本的病例對照研究證實。

5 防控措施

WHO[32]和ECDC[33]提出如下防控措施：

5.1 發現和報告病例

鼓勵WHO成員國鑒別、調查和符合病例定義的潛在患者。

5.2 開展風險因素評估和病因研究

①收集和提交流行病學和風險因素信息，如病例間的關聯、病例及其密切接觸者的時空信息等；②對血液（全血比血清更好）、血清、尿液、糞便和呼吸道樣本，以及肝活檢樣本進行病原學檢測，進一步研究病原學特性，包括基因測序等；③全面研究其他傳染性和非傳染性疾病的危險因素。ECDC 對可疑病例病原學檢測的推薦意見見表3。

表3 ECDC對可疑病例病原學檢測的推薦意見Table 3 ECDC recommendations for etiological testing of probable cases

5.3 采用對腺病毒和其它常見感染的常規預防措施

如洗手和預防呼吸道傳播的措施等。

5.4 不建議對發現病例的任何國家實施旅行和/或貿易限制。

6 小結

本文就兒童不明原因嚴重急性肝炎的流行病學、診斷、臨床表現、病因、防控措施等進行了介紹與評述，至今我國尚未發現本病患者，但疾病預防控制、臨床和衛生行政部門仍應高度重視，加強監測，外防輸入。

（利益沖突：無）