鐵代謝異常與肝臟疾病相關(guān)性的研究進(jìn)展

司茂杰

天津市第三中心醫(yī)院檢驗科·天津市重癥疾病體外生命支持重點實驗室·天津市人工細(xì)胞工程技術(shù)研究中心·天津市肝膽疾病研究所 (天津 300170)

鐵是人體不可缺少的微量元素，主要存在于血液中，其次是肝臟[1]。鐵元素廣泛參與各種生理生化反應(yīng)，包括氧的存儲和運輸、機(jī)體新陳代謝、提高免疫功能、防止上皮組織受損、維持正常造血功能等。但人體常受各種因素影響而出現(xiàn)鐵缺乏或鐵超載，缺乏時會導(dǎo)致機(jī)體功能紊亂，超載時會影響機(jī)體細(xì)胞及組織的正常功能，誘發(fā)或促使疾病進(jìn)展。肝臟是人體內(nèi)儲存鐵的最大器官，也是調(diào)控鐵平衡的重要場所，其可合成鐵蛋白及鐵調(diào)素，在鐵的吸收、轉(zhuǎn)運和儲存中發(fā)揮著重要的作用[2]。當(dāng)鐵代謝異常造成機(jī)體損害時，作為鐵儲存及代謝的重要場所，肝臟必然成為受損的主要靶器官。本文即就鐵代謝異常與肝臟疾病相關(guān)性的研究進(jìn)展作一綜述。

1 鐵的正常代謝

1.1 鐵吸收、轉(zhuǎn)運、儲存

十二指腸是吸收鐵的主要部位，食物中大部分的鐵可以通過十二指腸以無機(jī)非血紅素結(jié)合鐵、血紅素結(jié)合鐵和鐵蛋白結(jié)合鐵3種不同形式被人體吸收，三者的吸收機(jī)制不同，其中非血紅素結(jié)合鐵是最主要的吸收形式。鐵以Fe3+和Fe2+的形式存在，其中Fe3+是主要的存在形式，其在十二指腸刷狀緣被還原為Fe2+后，再被轉(zhuǎn)入腸上皮細(xì)胞；Fe2+是機(jī)體生物功能形式，可直接被轉(zhuǎn)入小腸黏膜上皮細(xì)胞，與蛋白結(jié)合后，被轉(zhuǎn)運至小腸細(xì)胞基底部后運出細(xì)胞，且可在門靜脈被氧化為Fe3+，而后在血漿中與轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合進(jìn)行運輸，且約80%的轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合鐵直接到達(dá)骨髓，進(jìn)入有核紅細(xì)胞，剩余約20%的轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合鐵則進(jìn)入各種髓外細(xì)胞參與機(jī)體代謝[3-4]。目前，臨床發(fā)現(xiàn)的有2種轉(zhuǎn)鐵蛋白受體(transferrin receptor，TFR)，即TFR1和TFR2，TFR1受體內(nèi)鐵狀態(tài)的影響，在所有有核細(xì)胞中表達(dá)；TFR2不受體內(nèi)鐵狀態(tài)的影響，只在肝臟中表達(dá)，但其對機(jī)體鐵穩(wěn)態(tài)有更大的影響[5]。

1.2 鐵代謝調(diào)控

人體內(nèi)鐵的吸收與利用依賴于機(jī)體鐵平衡的調(diào)節(jié)。細(xì)胞內(nèi)鐵平衡受鐵調(diào)節(jié)蛋白(iron regulatory proteins，IRPs)-鐵應(yīng)答元件(iron response element，IRE)調(diào)控，而系統(tǒng)性鐵平衡受鐵調(diào)素(hepcidin，Hepc)-鐵轉(zhuǎn)運蛋白軸調(diào)控。Hepc是由肝臟合成并分泌的富含半胱氨酸的抗菌多肽，通過與小腸上皮細(xì)胞基底膜上的膜鐵轉(zhuǎn)運蛋白(ferroportin，F(xiàn)PN)結(jié)合，減少鐵在腸上皮細(xì)胞的吸收和轉(zhuǎn)運，以及肝細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中鐵的釋放，負(fù)性調(diào)節(jié)鐵平衡。有研究表明，Hepc是具有鐵代謝調(diào)節(jié)作用的功能肽，被認(rèn)為是人們長期尋找的一種鐵代謝調(diào)節(jié)激素[6]。由此可見，臨床可通過監(jiān)測Hepc水平評估鐵代謝調(diào)控狀態(tài)。

2 鐵的異常代謝

正常情況下，機(jī)體可通過對鐵的吸收、儲存和回收精確調(diào)控全身的鐵含量，以達(dá)到平衡。從鐵平衡調(diào)控的角度考慮，鐵異常代謝可被看作是機(jī)體鐵失衡時引發(fā)的一種失代償狀態(tài)，可由環(huán)境因素、遺傳因素及膳食因素等引發(fā)或繼發(fā)于某些疾病。鐵缺乏會導(dǎo)致人體內(nèi)血紅蛋白產(chǎn)量減少，從而導(dǎo)致貧血；而鐵超載及過度沉積則可能促使機(jī)體產(chǎn)生大量自由基，損害器官、組織等。由此可見，鐵代謝調(diào)節(jié)機(jī)制與鐵代謝異常密切相關(guān)，鐵代謝異常會嚴(yán)重危害機(jī)體健康。

3 鐵的肝毒性機(jī)理

肝臟是機(jī)體鐵穩(wěn)態(tài)的主要調(diào)控器官，肝臟鐵代謝紊亂不僅會影響全身的鐵穩(wěn)態(tài)，而且會對肝臟本身造成損害。其機(jī)制為，鐵可通過誘導(dǎo)脂質(zhì)發(fā)生過氧化反應(yīng)、損傷細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)、下調(diào)Bcl-2蛋白表達(dá)及上調(diào)Bax蛋白表達(dá)促進(jìn)肝細(xì)胞凋亡，進(jìn)而加重肝臟損傷。有研究表明，鐵在肝臟內(nèi)過度沉積會加重如慢性丙型病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝病患者原有的肝細(xì)胞損傷，促使其發(fā)展為肝纖維化甚至肝硬化[7]。此外，鐵誘導(dǎo)肝損傷還可作用于DNA，患者體內(nèi)鐵超載可導(dǎo)致肝細(xì)胞DNA發(fā)生損傷，抑癌基因p53發(fā)生變異，會導(dǎo)致肝損害進(jìn)一步加重[8]。當(dāng)鐵超載時，肝細(xì)胞還會受紅細(xì)胞膜三磷酸腺苷酶活性水平降低、溶酶體功能減退、細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)破壞等的影響。

4 鐵代謝異常與肝臟疾病發(fā)生的關(guān)系

4.1 慢性丙型病毒性肝炎

慢性丙型病毒性肝炎是我國法定的乙類傳染病，其屬于病毒性肝炎的一個病毒學(xué)類型，在病毒性肝炎中的發(fā)病率較高，且具有傳染性，在普通人群中有著普遍的易感性。有研究表明，不同基因型慢性丙型病毒性肝炎患者的肝臟炎癥指標(biāo)和鐵蛋白存在差異；且血清鐵代謝指標(biāo)與肝臟炎癥指標(biāo)存在明顯的相關(guān)性[9]。另有研究表明，慢性丙型病毒性肝炎患者體內(nèi)的丙型肝炎病毒持續(xù)存在及肝細(xì)胞受損均會導(dǎo)致鐵代謝異常，血清鐵離子水平會隨之改變，具體表現(xiàn)為血清鐵離子水平不斷升高[10]。也有研究表明，丙型肝炎病毒感染初期無低鐵血癥的證據(jù)，血清鐵離子水平只在急性感染期略有上升[11]。經(jīng)分析，其原因為，許多新陳代謝過程包括DNA合成、氧氣運輸和能量的產(chǎn)生都需要鐵離子，鐵離子過分積聚會激活細(xì)胞炎癥因子，而活性氧化物可同時被丙型肝炎病毒及炎癥細(xì)胞反應(yīng)誘導(dǎo)，丙型肝炎病毒核心蛋白可通過線粒體損傷及釋放鈣離子等途徑產(chǎn)生活性氧化物，伴隨活性氧化物的產(chǎn)生，丙型肝炎病毒可表現(xiàn)出特殊的促肝鐵離子累積作用，鐵離子水平不斷升高。由此可見，臨床可通過監(jiān)測血清鐵離子水平反映慢性丙型病毒性肝炎的發(fā)生及發(fā)展情況。有研究表明，與健康對照組比較，慢性丙型病毒性肝炎組血清Hepc水平及肝臟Hepc表達(dá)均降低；慢性丙型病毒性肝炎組十二指腸膜鐵轉(zhuǎn)運蛋白表達(dá)與肝臟Hepc水平、血清Hepc水平均成負(fù)相關(guān)，與血清鐵離子水平成正相關(guān)[12]。由此可見，血清Hepc、膜鐵轉(zhuǎn)運蛋白水平與慢性丙型病毒性肝炎的發(fā)生及發(fā)展關(guān)系密切，臨床可通過監(jiān)測血清Hepc、膜鐵轉(zhuǎn)運蛋白水平了解鐵代謝情況。

4.2 慢性乙型病毒性肝炎

我國慢性乙型病毒性肝炎的發(fā)病率較高，但目前對于乙型肝炎病毒感染者體內(nèi)鐵調(diào)素與鐵代謝變化的規(guī)律，臨床尚未有明確結(jié)論。有研究表明，慢性乙型病毒性肝炎患者體內(nèi)存在血清鐵代謝紊亂的現(xiàn)象，隨著疾病的不斷進(jìn)展，血清鐵、血清鐵蛋白水平顯著升高[13]，表明鐵代謝與慢性乙型病毒性肝炎嚴(yán)重程度成明顯的正相關(guān)性。且有研究表明，隨著慢性乙型病毒性肝炎損傷程度的加重，轉(zhuǎn)鐵蛋白呈下降趨勢，血清鐵和血清鐵蛋白呈上升趨勢[14]，表明血清鐵代謝指標(biāo)與慢性乙型病毒性肝炎損傷程度相關(guān)，檢測血清鐵代謝指標(biāo)水平的變化可為慢性乙型病毒性肝炎病情的判斷提供依據(jù)。經(jīng)分析，其原因為，肝細(xì)胞的健康狀態(tài)和鐵元素及鐵蛋白的代謝緊密相關(guān)，而慢性乙型病毒性肝炎患者體內(nèi)持續(xù)存在的乙型肝炎病毒會不斷損害肝細(xì)胞，使肝組織中鐵和鐵蛋白的釋放增加，從而引起鐵代謝指標(biāo)發(fā)生改變，且肝臟受損越嚴(yán)重，血清鐵和血清鐵蛋白水平越高；而轉(zhuǎn)鐵蛋白是肝臟器官合成運轉(zhuǎn)鐵的載體，肝臟損傷會影響轉(zhuǎn)鐵蛋白的合成，肝臟受損越嚴(yán)重，轉(zhuǎn)鐵蛋白水平越低。除血清鐵、血清鐵蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白外，有研究指出，慢性乙型病毒性肝炎患者Hepc水平較健康人群顯著升高[15]，表明Hepc與慢性乙型病毒性肝炎病情發(fā)展密切相關(guān)，檢測Hepc水平有助于評估患者病情進(jìn)展。經(jīng)分析，其原因為，肝細(xì)胞表面Hepc通過結(jié)合膜鐵轉(zhuǎn)運蛋白并介導(dǎo)其內(nèi)化降解限制細(xì)胞內(nèi)鐵向外轉(zhuǎn)運，從而阻止肝細(xì)胞內(nèi)鐵的儲存及釋放，臨床可通過Hepc水平評估鐵代謝情況。由此可見，慢性乙型病毒性肝炎患者的血清鐵、血清鐵蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白及Hepc水平均會出現(xiàn)相應(yīng)的改變，臨床可通過測定或監(jiān)測血清鐵、血清鐵蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白及Hepc等鐵代謝指標(biāo)評估慢性乙型病毒性肝炎的發(fā)生及發(fā)展。

4.3 脂肪肝

脂肪肝包含酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪肝兩類。其中，酒精性脂肪肝是一類較常見的非遺傳性血色病引起的肝含鐵血黃素沉積疾病，特征是肝鐵超載，這種鐵超載是疾病進(jìn)展、肝細(xì)胞癌發(fā)生的獨立危險因素[16]。酒精的攝入可使十二指腸對鐵的吸收增加，加之酒精和鐵均可引起氧化應(yīng)激反應(yīng)和脂質(zhì)過氧化，因此，由酒精誘導(dǎo)的促炎癥因子水平升高和鐵超載自由基增加會引發(fā)肝細(xì)胞損傷。早期輕度酒精性脂肪肝患者肝臟鐵主要沉積于肝臟細(xì)胞，而晚期重度患者則主要沉積于網(wǎng)狀內(nèi)皮組織[17]。炎癥和鐵代謝紊亂已被證明是非酒精性脂肪肝的致病因素，其中鐵超載可通過一系列病理機(jī)制，促進(jìn)肝臟組織學(xué)進(jìn)展，加快單純性脂肪肝向非酒精性脂肪肝發(fā)展[18-19]。有研究報道，部分非酒精性脂肪肝患者會合并高鐵蛋白血癥，患者體內(nèi)肝鐵含量增加可達(dá)11%～52%[20]。由此可見，肝內(nèi)鐵超載是非酒精性脂肪肝與酒精性脂肪肝的致病因素，與脂肪肝患者預(yù)后密切相關(guān)，臨床可通過評估肝內(nèi)鐵超載情況反映脂肪肝進(jìn)展情況。

4.4 肝纖維化

肝纖維化是一種肝臟細(xì)胞外基質(zhì)過度沉積的病理狀態(tài)，由于持續(xù)的肝臟損傷引起過度活躍的愈合反應(yīng)所致，是慢性肝病演變?yōu)楦斡不谋亟?jīng)之路。患者肝組織鐵負(fù)荷過重在肝纖維化的發(fā)生及發(fā)展中起著重要的作用，肝臟鐵沉積會促使肝纖維化向肝硬化及肝癌發(fā)展[21]。臨床上應(yīng)用去鐵療法可顯著改善肝纖維化患者的癥狀。有研究介紹了肝臟鐵導(dǎo)致肝纖維化的多種機(jī)制，其中肝膽內(nèi)皮細(xì)胞在鐵水平調(diào)節(jié)中起著關(guān)鍵作用，且鐵失調(diào)和肝膽內(nèi)皮細(xì)胞去分化相互協(xié)同，加劇和促進(jìn)了肝纖維化的進(jìn)展[22]。由于肝膽內(nèi)皮細(xì)胞在早期肝纖維化和鐵平衡中的關(guān)鍵作用，因此該指標(biāo)可作為診治肝纖維化的一個方向。

4.5 肝硬化

肝硬化是由一種或多種病因長期或反復(fù)作用形成的彌漫性肝損害。鐵超載與肝硬化的進(jìn)展密切相關(guān)，具體機(jī)制為，鐵作為強(qiáng)力催化劑可促進(jìn)氧自由基產(chǎn)生，引起肝細(xì)胞膜磷脂過氧化反應(yīng)，當(dāng)鐵超載時，可不斷加劇肝細(xì)胞線粒體和微粒體膜的過氧化損傷，最終致使肝細(xì)胞死亡而引起肝硬化[23]。由此可見，肝硬化患者體內(nèi)鐵的過度累積是預(yù)測疾病進(jìn)展的重要因素，可視為輔助治療目標(biāo)。乙型病毒性肝炎肝硬化較慢性乙型病毒性肝炎患者血清鐵蛋白水平明顯升高，其原因或與肝細(xì)胞受損加重相關(guān)[24]。另外，肝硬化患者肝纖維化水平與肝功能水平成明顯的正相關(guān)性，并隨著肝硬化嚴(yán)重程度分級增加而升高，表明肝硬化患者肝纖維化水平既可反映體內(nèi)肝細(xì)胞的損傷程度，又可提示炎癥進(jìn)展情況及肝臟儲備功能，臨床可將其作為判斷肝硬化病情進(jìn)展和預(yù)后的參考指標(biāo)。

4.6 肝細(xì)胞癌

肝細(xì)胞癌是一種臨床常見的惡性腫瘤，肝內(nèi)鐵超載會誘導(dǎo)氧化應(yīng)激反應(yīng)、原癌基因激活及抑癌基因失活，不僅會促進(jìn)肝硬化向肝細(xì)胞癌轉(zhuǎn)變，還可直接導(dǎo)致肝細(xì)胞癌的發(fā)生[25]。有研究表明，肝內(nèi)鐵超載是引發(fā)原發(fā)性肝癌的危險因素[26]。經(jīng)分析，其原因為，鐵發(fā)揮生物學(xué)作用時涉及二價鐵和三價鐵之間的轉(zhuǎn)換，過量的鐵可催化產(chǎn)生活性氧，造成DNA損傷、脂質(zhì)過氧化、蛋白質(zhì)變性，從而產(chǎn)生致癌效應(yīng)。且有研究表明，鐵可調(diào)控缺氧控制中樞信號通路中缺氧誘導(dǎo)因子α的表達(dá)而促使肝癌細(xì)胞不斷侵襲與轉(zhuǎn)移[27]。由此可見，鐵超載對肝癌的病情發(fā)展監(jiān)測具有一定的指導(dǎo)意義，臨床可通過大樣本研究鐵超載與肝癌發(fā)生及發(fā)展的關(guān)系，以期為提高肝癌預(yù)警和診療水平提供思路。

5 展望

鐵的正常代謝是維持機(jī)體健康的基本保證，近年來鐵代謝異常與肝臟疾病的相關(guān)性從理論研究到臨床實踐均取得了很大進(jìn)展。雖然很多學(xué)者對人體鐵代謝的過程及其調(diào)控機(jī)制進(jìn)行了多方面的研究，但關(guān)于鐵代謝與各種疾病的關(guān)系尚未明確。由于鐵代謝在人體尤其是肝臟的生理、病理過程中的作用重大，故應(yīng)開展進(jìn)一步深入的系統(tǒng)性研究。