左半結(jié)腸癌第253 組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的臨床意義

李長智 李平 葉曉誼 曾祥勇 梁月祥

對于進(jìn)展期結(jié)腸癌患者，在全結(jié)腸系膜切除的基礎(chǔ)上完成D3 淋巴結(jié)清掃已逐漸成為標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式[1-2]。腸系膜下動脈根部淋巴結(jié)（第253 組淋巴結(jié)）是D3 淋巴結(jié)清掃的關(guān)鍵點(diǎn)，也是癌細(xì)胞沿淋巴引流進(jìn)一步向遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的門戶。淋巴結(jié)清掃的必要性是基于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移途徑、轉(zhuǎn)移率以及清掃對預(yù)后的影響，目前關(guān)于第253 組淋巴結(jié)清掃的研究主要集中于對腸系膜下動脈行高位還是低位結(jié)扎，而對第253 組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相關(guān)因素和臨床意義的研究較少，且第253 組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移對預(yù)后的影響仍具有爭議[3-5]。本研究通過對第253 組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與左半結(jié)腸癌的臨床病理因素和預(yù)后的關(guān)系進(jìn)行分析，旨在探討左半結(jié)腸癌第253 組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及清掃的臨床價(jià)值。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

回顧性分析2009 年1 月至2015 年12 月于海南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院和海南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院接受手術(shù)治療的629 例左半結(jié)腸癌患者的臨床病理資料。按2018 年第8 版國際抗癌聯(lián)盟（UICC）分期標(biāo)準(zhǔn)予以TNM 分期。所有患者均無手術(shù)禁忌，術(shù)前均經(jīng)纖維結(jié)腸鏡檢查確診，手術(shù)切除標(biāo)本經(jīng)病理檢查明確分期。納入標(biāo)準(zhǔn)：1）經(jīng)病理檢查證實(shí)為結(jié)腸腺癌；2）腫瘤位于左半結(jié)腸（降結(jié)腸和乙狀結(jié)腸）；3）所有病患者獲得根治性切除（R0 切除）；4）所有患者均行全結(jié)腸系膜切除聯(lián)合第253 組淋巴結(jié)清掃；5）清掃淋巴結(jié)總數(shù)≥12 枚。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者；2）肉眼或鏡下切緣癌細(xì)胞殘留（R1/R2 切除）；3）其他腫瘤病史者；4）術(shù)前接受新輔助治療患者；5）臨床病理及隨訪資料不全者。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 全組患者均接受左半結(jié)腸癌根治術(shù)，并行第253 組淋巴結(jié)清掃。平均清掃淋巴結(jié)（19.0±5.4）枚，第253 組淋巴結(jié)（2.2±1.2）枚。術(shù)后輔助化療按TNM 分期進(jìn)行篩選。根據(jù)患者意愿，Ⅱ期合并高危因素及Ⅲ期患者接受氟尿嘧啶類為主的輔助化療，化療方案包括FOLFOX6（奧沙利鉑+亞葉酸鈣+5-氟尿嘧啶）、XELOX（奧沙利鉑+卡培他濱）或卡培他濱單藥。

1.2.2 第253 組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素 根據(jù)第253 組淋巴結(jié)有無轉(zhuǎn)移，將所有患者分為第253 組淋巴結(jié)陽性組和陰性組。分析比較兩組患者的臨床病理特征，研究納入的臨床病理因素包括性別、年齡、腫瘤部位、腫瘤大小、組織學(xué)分化程度、T 分期、N 分期、癌結(jié)節(jié)、脈管癌栓、神經(jīng)侵犯、術(shù)前CEA 和CA19-9 水平。

1.2.3 預(yù)后評估 鑒于第253 組淋巴結(jié)陽性和陰性患者臨床病理因素存在較大差異，采用傾向匹配后分析可能影響Ⅲ期左半結(jié)腸癌患者預(yù)后的因素，包括性別、年齡、腫瘤部位、腫瘤大小、組織學(xué)分化程度、pT分期、pN 分期、癌結(jié)節(jié)、脈管癌栓、神經(jīng)侵犯、術(shù)前CEA 和CA19-9 水平、術(shù)式、術(shù)后并發(fā)癥、術(shù)后輔助化療和第253 組淋巴結(jié)狀態(tài)。

1.2.4 隨訪 隨訪方式為門診、微信和電話隨訪。術(shù)后2 年內(nèi)每3 個(gè)月隨訪1 次，術(shù)后3～5 年每6 個(gè)月1 次，5 年以后每年1 次。隨訪內(nèi)容包括病史詢問、體格檢查、血常規(guī)、血清CEA 和CA19-9、彩超、胸部及腹部CT；每年進(jìn)行1 次結(jié)腸鏡檢查。中位隨訪時(shí)間70（5～113）個(gè)月。生存時(shí)間為結(jié)腸癌根治術(shù)至末次隨訪時(shí)間或死亡。隨訪日期截止2020 年12 月。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

使用SPSS 22.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，獨(dú)立危險(xiǎn)因素的分析采用二元Logistic 回歸法。采用Kaplan-Meier 法計(jì)算各組生存率，Log-rank 法進(jìn)行顯著性檢驗(yàn)，Cox 模型進(jìn)行多變量預(yù)后分析。以P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 第253 組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與臨床病理因素的關(guān)系

629 例患者中男性360 例，女性269 例；中位年齡61 歲（29～81 歲）。58 例（9.2%）有第253 組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。Ⅲ期患者中共318 例接受術(shù)后輔助化療。單因素分析顯示，第253 組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與腫瘤部位、腫瘤大小、組織學(xué)、pT 分期、pN 分期、癌結(jié)節(jié)、脈管侵犯、神經(jīng)侵犯、術(shù)前CEA 和CA19-9 水平相關(guān)（表1）。多因素分析證實(shí)，僅腫瘤部位、pT 分期、pN分期、癌結(jié)節(jié)、脈管癌栓和術(shù)前CA19-9 水平與第253 組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移獨(dú)立相關(guān)（表2）。乙狀結(jié)腸癌第253 組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率明顯高于降結(jié)腸癌（12.8%vs.5.3%，P=0.001）。

表1 第253 組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與左半結(jié)腸癌臨床病理因素的關(guān)系

表1 第253 組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與左半結(jié)腸癌臨床病理因素的關(guān)系 （續(xù)表1）

表2 影響第253 組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的多因素分析

2.2 第253 組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移對結(jié)腸癌患者生存預(yù)后的影響

第253 組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和未轉(zhuǎn)移患者5 年生存率分別為25.9%和75.0%（圖1A）。淋巴結(jié)陰性患者的預(yù)后較淋巴結(jié)陽性而第253 組淋巴結(jié)陰性患者的預(yù)后佳，淋巴結(jié)陽性（Ⅲ期）患者中第253 組淋巴結(jié)未轉(zhuǎn)移患者5 年生存率明顯高于轉(zhuǎn)移者（65.0%vs.25.9%，P＜0.001，圖1B）。以N 分期進(jìn)行分層分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)第253 組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移對N1、N2a 和N2b 期患者預(yù)后影響均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表3，圖2）。

圖1 淋巴結(jié)有無轉(zhuǎn)移及第253 組淋巴結(jié)狀態(tài)對結(jié)腸癌患者預(yù)后影響的生存曲線

表3 分層分析第253 組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移對不同N 分期左半結(jié)腸癌患者預(yù)后影響

圖2 不同pN 分期第253 組淋巴結(jié)陰性和陽性結(jié)腸癌患者生存曲線

Ⅲ期左半結(jié)腸癌患者中，第253 組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和未轉(zhuǎn)移患者在腫瘤部位、組織學(xué)、pN 分期、癌結(jié)節(jié)、脈管癌栓、神經(jīng)侵犯、術(shù)前CEA、術(shù)前CA19-9 以及術(shù)后并發(fā)癥方面具有顯著性差異（表4）。對兩組患者按1∶1 進(jìn)行傾向評分匹配，第253 淋巴結(jié)未轉(zhuǎn)移組（n=43）和轉(zhuǎn)移組（n=43）患者的臨床病理特征差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表4，圖3）。對匹配組患者進(jìn)行單因素生存分析顯示，pN 分期、癌結(jié)節(jié)、術(shù)前CEA 和CA19-9水平、術(shù)后輔助化療以及第253 組淋巴結(jié)狀態(tài)與患者預(yù)后相關(guān)，第253 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和未轉(zhuǎn)移患者5 年生存率分別為25.6%和55.8%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（圖4）。多因素分析顯示，pN 分期、術(shù)前CA19-9、術(shù)后輔助化療和第253 組淋巴結(jié)狀態(tài)（HR=1.474，95%CI：1.072-2.498；P=0.037）是Ⅲ期左半結(jié)腸癌患者的獨(dú)立預(yù)后因素（表5）。

圖3 匹配患者和未匹配患者傾向評分分布

圖4 第253 組淋巴結(jié)陰性及陽性結(jié)腸癌患者傾向匹配后生存曲線

表4 Ⅲ期左半結(jié)腸癌患者傾向匹配前后臨床病理特征比較

表5 Ⅲ期左半結(jié)腸癌患者傾向匹配后多因素預(yù)后分析

3 討論

第253 組淋巴結(jié)即腸系膜下動脈根部淋巴結(jié)，自腸系膜下動脈起始部至左結(jié)腸動脈起始部之間沿腸系膜下動脈分布，解剖學(xué)上為降結(jié)腸及乙狀結(jié)腸癌的第3 站淋巴結(jié)，也稱中央淋巴結(jié)[6]。第253 組淋巴結(jié)不僅是D3 清掃的關(guān)鍵點(diǎn)，也是癌細(xì)胞沿淋巴引流進(jìn)一步向遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的門戶。日本《大腸癌處理規(guī)約》（第9 版）建議，對臨床分期為T3/4 以及術(shù)前評估或術(shù)中探查發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或懷疑淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的結(jié)腸癌進(jìn)行D3 淋巴結(jié)清掃[2，6]。目前，全結(jié)腸系膜切除的基礎(chǔ)上完成D3 淋巴結(jié)清掃已逐漸成為進(jìn)展期結(jié)腸癌的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式。近年來，結(jié)直腸外科領(lǐng)域在第253 組淋巴結(jié)清掃方式方面做了大量有益探索[7-11]，但第253 組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)因素及其對生存率的遠(yuǎn)期影響仍具有爭議。

淋巴結(jié)清掃的必要性是基于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移途徑、轉(zhuǎn)移率以及清掃對預(yù)后的影響[12]。明確第253 組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素對指導(dǎo)其清掃具有重要意義。第253 組淋巴結(jié)接受沿左結(jié)腸動脈和乙狀結(jié)腸動脈分布的中間淋巴結(jié)的淋巴引流，理論上，在降結(jié)腸及乙狀結(jié)腸癌具有較高的轉(zhuǎn)移率[6]。有研究顯示，左半結(jié)腸癌第253 組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為3.6%～8.6%，降結(jié)腸癌轉(zhuǎn)移率低于乙狀結(jié)腸癌[3-5]。本研究患者第253 組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為9.2%，可能與pT4 期患者比例較高有關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)腫瘤位于乙狀結(jié)腸、pT4 期、pN2 期、存在癌結(jié)節(jié)和脈管癌栓以及術(shù)前CA19-9 升高是第253組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。乙狀結(jié)腸癌第253組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率明顯高于降結(jié)腸癌（12.8%vs.5.3%，P=0.001），這可能與乙狀結(jié)腸動脈有多支，淋巴更容易回流至第253 組淋巴結(jié)有關(guān)[13]。有研究表明，第253組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與腫瘤浸潤深度密切相關(guān)，浸潤深度越深，轉(zhuǎn)移率越高[14]。本研究患者第253 組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率pT4a 期為10.8%，pT4b 期達(dá)21.4%，而pT2 期僅為4.8%，pT1 期10 例患者均未發(fā)生第253 組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，與上述研究結(jié)果相一致。Li 等[15]認(rèn)為腸旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和中間淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是第253 組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，本研究資料因缺失第1、2 站淋巴結(jié)數(shù)據(jù)，雖未分析腸旁和中間淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與第253 組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)系，但亦發(fā)現(xiàn)第253 組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率隨N分期進(jìn)展而升高，并且第253 組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與pN2 期獨(dú)立相關(guān)，可見多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（4 枚及以上）是第253 組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素。另外，癌結(jié)節(jié)是第253 組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，因此對于術(shù)前或術(shù)中可疑多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或有癌結(jié)節(jié)患者，應(yīng)進(jìn)行第253 組淋巴結(jié)清掃。

腫瘤標(biāo)志物水平與腫瘤分期及預(yù)后相關(guān)，臨床更多用于監(jiān)測術(shù)后復(fù)發(fā)。有研究發(fā)現(xiàn)術(shù)前CEA 和CA19-9 水平與第253 組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)[16]，本組患者術(shù)前CEA 和CA19-9 升高者，第253 組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率明顯高于其正常者，CA19-9 升高更是第253 組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。因此，術(shù)前CA19-9 升高、漿膜侵犯、多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和有癌結(jié)節(jié)患者，第253 組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可能性較高。

第253 組淋巴結(jié)的清掃方式包括腸系膜下動脈根部高位結(jié)扎和保留左結(jié)腸動脈的低位結(jié)扎，盡管清掃方式依然存在爭議，但在第253 淋巴結(jié)清掃的必要性方面已達(dá)成共識[10-11]。有研究表明，第253 組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是結(jié)腸癌患者預(yù)后不良的獨(dú)立因素[3，5]。Sun 等[16]研究顯示第253 組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者生存期明顯縮短。Takabatake 等[5]認(rèn)為結(jié)腸癌合并第253 組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者預(yù)后與Ⅳ期患者無顯著性差異。本研究顯示，第253 組淋巴結(jié)陽性患者5 年生存率為25.9%，而第253 組淋巴結(jié)陰性患者5 年生存率達(dá)75.0%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，根據(jù)pN 分期進(jìn)行分層分析發(fā)現(xiàn)差異依然存在。對Ⅲ期患者傾向匹配后進(jìn)行多因素分析，證實(shí)第253 組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響Ⅲ期左半結(jié)腸癌患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。第253 組淋巴結(jié)陽性患者預(yù)后差，可能與腫瘤分期偏晚、侵襲性高有關(guān)，也有研究認(rèn)為第253 組淋巴結(jié)陽性患者更容易出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[17-18]。總之，第253 組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可作為左半結(jié)腸癌患者預(yù)后不良的指標(biāo)，對于術(shù)前CA19-9 升高、漿膜侵犯、多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和有癌結(jié)節(jié)患者，應(yīng)對第253 組淋巴結(jié)進(jìn)行徹底廓清，第253 組淋巴結(jié)陽性患者術(shù)后輔助治療方面應(yīng)采取更為積極、更高強(qiáng)度的方案，并密切監(jiān)測和隨訪。第253 組淋巴結(jié)狀態(tài)對疾病分期、預(yù)后判斷及治療決策方面均具有重要意義。