晚期陰莖癌治療的研究現狀和進展

馮紫丹，呂沛萱，胡希恒

（1.中南大學湘雅醫學院，湖南 長沙 410028；2.中南大學湘雅醫院 泌尿外科，湖南 長沙 410008）

陰莖癌是一種較少見的惡性腫瘤，發病率約1/10 萬［1］，常見于50～70 歲男性。由于衛生習慣、社會風俗等不同，陰莖癌在各個國家發病率差異明顯，在亞非拉等發展中國家較上述發病率可能增加10%左右［2］。陰莖癌的病因仍不明確，其可能的危險因素包括包莖、吸煙、人類免疫缺陷病毒（HIV）、人乳頭狀瘤病毒（HPV）、慢性陰莖炎癥、不潔性史等［3］。陰莖鱗狀細胞癌（penile squamous cell carcinoma,PSCC）占陰莖癌的絕大部分，約95%，其他包括腺癌、惡性黑色素瘤、肉瘤等。根據2017 年美國癌癥分期聯合委員會（AJCC）陰莖癌TNM 分期，陰莖癌Ⅲ、Ⅳ期分期組合定義為：Ⅲ期（T1-3,N1-2,M0）、Ⅳ期（T4/N3/M1）［4］。Ⅲ、Ⅳ期的陰莖癌治療效果欠佳，預后極差。由于陰莖癌發病率低，Ⅲ、Ⅳ期的陰莖癌治療研究的臨床數據尤其不足，可供選擇治療方案有限。目前晚期陰莖癌的治療，主要有手術、放療、化療、靶向治療、免疫治療和多模式治療等。

1 手術

Ⅲ、Ⅳ期陰莖癌患者中，對于T1-3 期的患者，建議行陰莖部分切除，T4 期患者則建議行陰莖全切術和會陰尿道造口術，累及陰囊時，陰囊睪丸切除術和陰莖全切術應同時進行。較陰莖部分切除術，陰莖全切術局部復發雖有所減少，但在二者在生存率方面無明顯差異，而陰莖全切術對患者的性生活質量存在影響［5］。

有研究者認為，N1-3 的患者均應進行腹股溝/盆腔淋巴結清掃（inguinal lymph node dissection/pelvic lymph node dissection,ILND/PLND）［6］。對于未觸及腹股溝淋巴結，≥T1b期的患者，推薦行預防性淺表ILND。可觸及腹股溝淋巴結，細針穿刺陽性的患者，推薦行根治性ILND；若出現≥2 個以上腹股溝淋巴結轉移，轉移淋巴結存在淋巴結外侵犯的情況，建議行PLND［7］。早期行淋巴結清掃術可提高生存率，cN1-3 和M1 患者的5 年生存率分別為57%、11%［8］。目前腹腔鏡手術ILND 中廣泛應用。相較傳統術式，腹腔鏡下ILND 術后并發癥減至10%～36%，傷口愈合障礙和下肢水腫等并發癥明顯減少［9］。此外，機器人輔助淋巴結清掃術等新型微創手術方式也在不斷出現［10］。

2 放療

HPV 相關的PSCC 對放療敏感，T3 期腫瘤＜4 cm 的患者可考慮放療；若腫瘤≥4 cm 或侵犯尿道則不推薦放療，建議直接手術切除。對于T4 期患者，放療僅作為姑息性治療［11］。若聯合手術治療，不推薦T3-4 期患者進行新輔助放療；根治性LND 后pN2-3 患者可進行輔助放療，其中位生存時間延長［12］。放療可能引起尿道口狹窄、陰莖壞死、陰莖纖維化、下腹腔炎癥等副作用。

3 化療

手術聯合化療具有較好的療效，建議用于cN3期腹股溝淋巴結廣泛轉移和不能手術的晚期陰莖癌患者。對于化療敏感者，新輔助化療可以達到淋巴結降期甚至降期至保留陰莖。約40%的淋巴結局部轉移患者經化療后可實施手術，約20%的患者得以痊愈［13］。對于pN2-3 的患者，可在根治性LND 后輔助化療，有證據顯示42 個月的無病生存率可達52.6%，而且耐受性較好。對于全身疾病患者可采取姑息性化療［14］。

單劑化療的療效不佳，8%的患者因腎毒性而停藥［15］。聯合化療旨在最大限度地殺死癌細胞，擴大治療范圍，降低耐藥風險，目前常用的化療方案為順鉑+紫杉醇+異環磷酰胺（TIP）或順鉑+紫杉醇+5-FU（TPF）。

最常用的是以順鉑為基礎的方案。順鉑+5-FU（PF）對PSCC 反應活性顯著［16］，一項研究顯示TPF 方案的新輔助化療完全緩解率為13.8%，客觀有效率為53.2%，2 年OS 為35.8%［17］。順鉑+博萊霉素+甲氨蝶呤（BMP）和順鉑+紫杉醇+5-FU（TPF）在上世紀曾規模使用，但毒性反應十分嚴重，現已少用［18］。

目前最廣泛使用的一線方案是TIP［19］。術前未接受化療或顯示有高危病理特征的陰莖癌患者，建議進行3～4 個周期的化療［20］。在多項研究中，TIP 表現出良好的臨床療效［21］，在最近的一項研究中，60 名患者的ORR 為65%，10 名患者在手術時降期到pN0 狀態，OS 約17.1 個月［22］。且該方案毒性反應較少，但不適用于順鉑不耐受患者［23］。

其他聯合方案有長春新堿+博萊霉素+甲氨蝶呤（VBM），有效率為53.8%［24］，總體耐受性良好。對于不適合順鉑化療的患者，可選擇相對耐受性好的化療藥物卡鉑+紫杉醇。雖然二線化療的數據非常有限，紫杉醇是一種較為可行的選擇［25］。

輔助化療在晚期陰莖癌治療中的前瞻性評估有待進一步研究，未來新藥研發和新聯合化療方案可能會進一步改善患者的預后。

4 靶向治療

遠處轉移性（M1）陰莖癌以系統治療為主，主要為基于鉑類的全身化療，也有針對表皮生長因子受體（EGFR）的靶向藥物治療轉移性陰莖癌的報道。靶向藥物已被用作二線治療，在難治性病例中可考慮單藥治療［14,26］。由于91%的陰莖癌患者高表達EGFR，因此對于EGFR 靶向藥物的研究相對較多，主要有EGFR 單抗類和EGFR TKI。

回顧性研究表明，17 位晚期陰莖癌患者中有23.5%對Cetuximab 治療有反應，不良反應多為皮疹（1～2 級），Cetuximab 還可增強以鉑類為基礎的化療效果［27］。有報道顯示，使用Panitumumab 治療的一位T2N3M0 陰莖癌患者，無進展生存期為6個月［28］。一項針對28 名未接受過化療的N 2-3 或M1 的PSCC 患者進行的Ⅱ期研究，提示pan-EGFR TKI 達克替尼Dacomitinib 在晚期PSCC 患者中具有活性且耐受性良好，在無法聯合化療時是一種可能的選擇［29］。

因為價格較貴且療效相對化療無明顯優勢，故不推薦EGFR 靶向藥物作為陰莖癌患者的一線用藥，更建議作為常規化療失敗后的替代治療［30］。

5 免疫治療

目前尚無抗PD-1、PD-L1 治療轉移性陰莖癌的大規模病例報道，但已有多項陰莖癌免疫治療的臨床試驗正在進行。根據HPV 合并感染情況，陰莖癌可分為HPV 相關性和非HPV 相關性。

5.1 HPV 特異性治療

陰莖癌患者的HPV 感染率高達50%，其中HPV 16 為主要亞型。有研究發現，在HPV 陽性陰莖癌細胞系中HPV16 癌蛋白可促進p63 表達、CXCL8 釋放及中性粒細胞浸潤，且HPV16 高E6/E7高p63 高CXCL8 高EGFR 的腫瘤細胞對IgA-中性粒細胞-ADCC 敏感，表明IgA2-中性粒細胞軸是高p63 高CXCL8 的HPV 相關性陰莖癌的有前景的免疫治療方法［31］。

5.2 免疫檢查點抑制

免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors,ICI）通過抑制CTLA-4、PD-1、PD-L1等檢查點分子，實現去“腫瘤免疫逃逸”，引領腫瘤免疫治療進入了新時代。ICI 在陰莖癌治療中也存在著應用前景。

在中國，PD-L1 在53.4% 的陰莖癌中患者表達。PD-L1 表達與高危臨床病理特征以及預后結果明顯相關［32］。CHAHOUD 等［33］報道了2 例接受Pembrolizumab 治療的難治性轉移性PSCC，具有良好的反應和持久的臨床益處，其中高TMB 患者獲得完全緩解 CR。在Ⅱ期籃子試驗中，Pembrolizumab 在一名MSI-H 的PSCC 患者中獲得了持久反應，但是在另外兩名MSS 患者中出現進展，常見不良反應有皮疹、食欲下降、甲狀腺功能減退等［33-34］。Cemiplimab 也有治療轉移性PSCC患者獲得CR 的病例報告，不良反應主要是腹瀉、惡心、便秘［35］。其他單抗如Atezolizumab 和Toripalimab 的臨床研究也在進行中［29,36］。

這些病例表明PSCC 患者尤其是高TMB、高PD-L1、MSI-H 的陰莖癌患者可從ICI 治療中獲益。有研究提示，新PD-1 單抗Sintilimab 與CapeOx 聯合應用在高TMB 和低TMB 的胃癌患者中的療效沒有顯著差異，這為低TMB 的陰莖癌的患者也帶來希望［37］。

CTLA-4 抗體中，Tremelimumab 在晚期非小細胞肺癌中顯示出可控的耐受性以及抗腫瘤活性，而在轉移性黑色素瘤患者中尚未發現其療效優勢［38-39］。Ipilimumab 在美國已獲批用于治療晚期黑色素瘤，不良反應有腹瀉、皮疹、結腸炎等［40］。有報道提示，一例高PD-L1、高TMB、MSI-H 和dMMR 的轉移性陰莖癌患者，接受標準劑量的Ipilimumab 和Nivolumab 組合用藥，療效顯著［41］。

隨著免疫治療藥物的發展，在晚期陰莖癌治療中，ICI 將發揮更為重要的作用，有望提高患者的總生存期和無進展生存期。

6 多模式治療

多模式治療（multimodal therapy,MMT）可改善陰莖癌患者預后，延長局部晚期陰莖癌患者的生存期，逐漸成為晚期陰莖癌患者首選的治療方式。大型研究顯示，MMT 組ⅢB、Ⅳ期患者的中位OS 明顯長于單獨手術組［42］。建議對于cN3 患者進行新輔助化療后行根治性淋巴結切除術的MMT，對于動態前哨淋巴結活檢或改良腹股溝淋巴結切除術后局部復發的患者，建議行根治性淋巴結清掃手術聯合新輔助治療或輔助化療。

同時，化療和免疫聯合治療值得探索。一項5 388 名晚期實體瘤患者的薈萃分析顯示，免疫腫瘤學聯合療法有更高的ORR、更長的PFS，但AE發生率增加［43］。有報道顯示，Tislelizumab 聯合紫杉醇和鉑類治療復發轉移PSCC 患者可達到臨床CR，不良反應為可耐受的皮炎、指甲斷裂［44］。我國報道了一例Ⅳ期陰莖癌術后局部復發的患者，在更積極的挽救性輔助化療和ICI 聯合的MMT 后達到CR，且耐受性良好、毒性可接受［45］。研究表明Pembrolizumab 在晚期胃癌、轉移性HNSCC 等中已與順鉑和5-FU 成功聯用［46-47］。這些結果提示ICI 聯合化療的治療方式可能為晚期陰莖癌的治療提供新的治療選擇。

有研究顯示，在不適合化療但適合抗EGFR治療的復發轉移（R/M）HNSCC 患者中，Nivolumab 和Cetuximab 的組合雖然沒有達到預期的協同作用，但耐受性良好，這也顯示出治療的潛力［48］。

對于晚期陰莖癌患者，手術和放化療的療效有限。隨著免疫治療、靶向治療的進展，未來多模式聯合的治療方式有希望改寫晚期陰莖癌治療策略。

7 總結與展望

隨著診斷水平的提高、術式的改善、放化療及免疫治療的進展、靶向藥物的應用以及多模式聯合治療的策略，晚期陰莖癌患者的生存率明顯提高、生活質量顯著改善，有望改寫晚期陰莖癌綜合治療指南［49］。但因陰莖癌較少見，晚期患者治療的研究及臨床試驗相對不足，仍需要更大樣本的前瞻性臨床治療研究探索，需要多中心聯合研究，同時進一步完善公共網絡數據庫，實現陰莖癌數據的全球共享，為晚期陰莖癌患者帶來更大的臨床獲益。