產褥感染相關炎癥因子研究進展

高磊，劉曉巍

(首都醫科大學附屬北京婦產醫院/北京婦幼保健院圍產醫學部，北京 100026)

產婦在分娩時和產褥期中生理結構發生變化，機體免疫能力下降，部分產婦還會承受手術創傷，生殖道容易受到多種病原菌的侵襲，如大腸埃希菌、厭氧菌等，引起局部或全身感染[1]，造成產褥感染。產褥感染發病率較高，發生后應及時采取積極有效的措施控制病情，否則將引起全身炎癥，造成多器官功能障礙，甚至導致產婦死亡[2]。因此，早期發現產褥感染并進行有效的治療較為重要，有利于改善患者預后和降低病死率。機體的局部、全身炎癥變化是產褥感染的重要癥狀，而炎癥因子是引起產褥感染的炎癥反應的重要免疫介質[3]。炎癥因子分為不同種類，根據在炎癥反應中的作用不同，可分為促炎因子和抗炎因子。其中，促炎因子[白細胞介素(interleukin，IL)-6、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)等]會降低機體免疫功能，增加感染的易感性，促進產褥感染；抗炎因子主要包括IL-4、IL-10等，有拮抗炎癥遞質的作用，利于免疫協調，從而防止感染的發生[4]。研究表明，炎癥因子會影響產褥感染患者的炎癥反應程度，在產褥感染的發生發展中發揮重要作用[5-6]。近年來，逐步開展的產褥感染相關炎癥因子研究為產褥感染早期診斷與治療提供了新方向。為指導產褥感染的早期合理預測及治療，現就產褥感染相關炎癥因子的研究進展予以綜述。

1 促炎因子

產褥感染的發生發展與炎癥反應過程聯系密切，當病原體侵犯產褥期產婦生殖道時，炎癥效應細胞表面的受體識別病原體，并影響機體酶的活化，誘導多種促炎因子的釋放，擴大機體的炎癥反應[7]。促炎因子的大量釋放使機體炎癥因子失衡，通過反饋通路和抗原-抗體反應，使機體炎癥反應逐漸擴大形成瀑布效應，加重炎癥反應[8]。其中，IL-6、IL-10、C反應蛋白(C-reactive protein，CRP)等促炎因子參與調解機體的炎癥反應和免疫應答，同時這些因子干擾機體各時相的炎癥反應具有促炎作用，影響感染機體的促炎、抗炎因子平衡及免疫應答，如IL-6在病原體刺激機體時大量分泌，對B細胞產生刺激，誘導B細胞增殖、分化，促進炎癥反應[9]。

1.1IL IL-1是IL的一種，其活性形式包括IL-1α、IL-1β等，主要通過IL-1β表達發揮作用。IL-1β具有啟動炎癥反應的作用，不僅能誘導內皮細胞釋放內皮素1，增加一氧化氮，引起炎癥損傷；還能通過刺激內皮細胞，增加細胞黏附因子的分泌，從而促進內皮細胞的黏附與浸潤，加快炎癥反應[10]。同時，IL-1β還能增加中性粒細胞和巨噬細胞的活性，增加單核細胞趨化蛋白、IL-8等趨化因子的分泌，使其快速聚集于炎癥局部，誘導溶酶體酶的釋放，增加各種炎癥因子的分泌，促進炎癥反應[11]。劉翠云和鄧麗慧[12]研究分析剖宮產術后感染患者的IL水平變化發現，感染產婦的IL-1β、IL-2、IL-6、IL-8水平均高于非感染產婦，說明產褥感染與IL-1β的變化有關，會引起IL-1β水平異常升高。因此，產褥期產婦應積極檢測IL-1β，進行針對性干預，預防產褥感染。

IL-6是機體出現炎癥反應的標志，與機體炎癥反應、感染的嚴重程度相關，當機體遭受感染處于應激狀態時，兒茶酚胺大量分泌并刺激IL-6釋放[13]。IL-6是巨噬細胞、單核細胞分泌的一種多肽物質，作為B細胞、T細胞活化的輔助因子，其在炎癥反應中起核心調節作用[14]。IL-6是炎癥免疫反應的重要介質，能協同TNF-α誘導T細胞增殖，造成機體免疫功能紊亂，影響炎癥反應[15]。有研究將IL-6用于產后革蘭陰性桿菌感染的檢測，發現感染產婦IL-6水平明顯高于非感染產婦，且IL-6檢測產后革蘭陰性桿菌感染的靈敏度為92.5%，特異度為60.3%[16]。說明IL-6水平與產后革蘭陰性桿菌感染有密切聯系，且檢測的靈敏度較高，但特異度較低。而且，IL-6還能反映機體細胞因子級聯反應的激活，與炎癥反應的程度密切相關。此外，IL-6可刺激補體成分5a受體1表達，從而促進炎癥反應。

IL-8是主要的炎癥因子之一，主要由巨噬細胞產生，當機體發生感染時IL-8水平升高。其能激活與趨化中性粒細胞，促進中性粒細胞變形、脫顆粒反應等，誘導中性粒細胞活化，增加活性氧類分子產物，促進表面黏附分子表達，加劇促炎作用[17]。同時，IL-8通過趨化中性粒細胞，能增加蛋白酶、超氧化物歧化酶的釋放，利于中性粒細胞聚集于炎癥區域，加重炎癥浸潤[18]。研究表明，IL-8水平與產褥感染的程度具有一定聯系，能在一定程度上指導產褥感染的發現和治療[19]。提示IL-8與剖宮產術后感染有關，故應注意觀察產褥期產婦IL-8水平的變化，及時采取措施預防產褥感染的發生發展。

1.2CRP CRP屬于急性時相反應蛋白，主要在肝臟合成，在臨床較為常用，電泳分布在b區帶，也是機體在應激或感染等狀態下產生的炎癥指標[20]。正常狀態下，血清CRP水平較低，當產褥期產婦生殖道受到病原菌侵襲，發生感染時，血清CRP水平會在幾小時內急劇升高。CRP通過誘導吞噬細胞活性，激活補體，提升吞噬功能與機體免疫調節功能[21]。CRP在診斷細菌感染方面具有重要的價值，其水平隨炎癥或感染的加重而升高，可反映炎癥或感染的嚴重程度。研究發現，無發熱癥狀產婦血清CRP水平在剖宮產術后2～4 d內的下降量顯著高于有發熱癥狀產婦，且血清CRP水平對預測產婦剖宮產后早期感染具有一定價值[22]。除診斷細菌感染方面的價值外，CRP水平還能反映炎癥、感染相關疾病的治療效果。農冬梅等[23]對兩組不同血清CRP水平產褥期發熱患者的感染發生率進行了比較，發現血清CRP水平高組的產褥感染率高于血清CRP水平較低組。這表明，血清CRP水平有助于評估產婦是否發生產褥感染，從而指導針對性干預措施的實施。雖然CRP對感染診斷敏感性高，但血清CRP水平變化受較多影響因素，特異性不強[24]。研究證實，CRP和降鈣素原在預測產婦側切術后感染發生方面均具有一定的局限性，但兩者聯合可以提高預測的準確度[25]。可見，應用CRP評估產褥感染時，可結合其他指標，提升評估效能。

1.3TNF-α TNF-α是早期炎癥反應產生的細胞因子，TNF-α水平異常可出現于感染性或非感染性疾病，在炎癥反應中較早出現并迅速達到高峰[26]。但是，對于易感人群使用抗菌藥物能降低感染風險，同時降低TNF-α水平。研究表明，對剖宮產產婦術前預防性使用抗菌藥物不僅能降低感染發生率，還能降低血清TNF-α水平[27]。提示TNF-α與產褥感染具有一定聯系。TNF-α在啟動炎癥反應中具有重要作用，在炎癥反應初期，TNF-α刺激內皮細胞，增加血管黏附因子、細胞黏附因子等因子的釋放，促進IL-1β、IL-6釋放，加劇炎癥反應；同時，其還能誘導中性粒細胞聚集于炎癥部位，加重炎癥反應[28]。研究發現，產褥感染產婦的IL-6、降鈣素原、白細胞及TNF-α水平均高于無產褥感染產婦，且該研究證實TNF-α與產褥感染具有相關性[29]。此外，TNF-α也是激活細胞因子級聯反應的主要介質，能通過促進中性粒細胞能力提升，誘導中性粒細胞分泌溶酶體及脫顆粒，刺激內皮細胞，增加大量炎癥因子，促進炎癥級聯反應；而且TNF-α能刺激中性粒細胞和單核巨噬細胞分泌TNF-α，增強TNF-α的作用，擴大局部、全身的炎癥反應[30]。可見，TNF-α可能用于產褥感染的預測或評估。如劉雪彩等[31]通過研究TNF-α與IL-6、IL-8檢測預測胎膜早破產婦早期宮內感染，發現三者單獨檢測均具有一定意義，且聯合檢測可提升檢測的準確度[31]。

1.4γ干擾素(interferon-γ，IFN-γ) IFN-γ是一種水溶性糖蛋白，由樹突狀細胞、自然殺傷細胞、B細胞等分泌，在機體炎癥反應和免疫反應中起重要的促炎作用[32]。IFN-γ作為一種重要的多功能細胞因子，在機體感染后較早產生，能在一定程度上反映機體的炎癥、感染程度；當機體出現血清IFN-γ水平異常升高時，說明機體出現了嚴重的炎癥反應，可能與創傷、感染等有關[33]。研究表明，剖宮產后產褥感染產婦體內的IFN-γ等炎癥因子水平升高[34]。IFN-γ對T細胞介導的免疫反應具有調控作用，能增強T細胞功能，抑制輔助性T細胞(helper T cell，Th細胞)2表達，從而抑制IL-4、IL-10表達，而IL-4、IL-10具有一定的抗炎作用[35]。同時，IFN-γ能增加內皮細胞、巨噬細胞、單核細胞活性，刺激巨噬細胞釋放TNF-α等促炎介質，導致炎癥反應失衡，起到促炎作用，加重組織炎癥損傷程度[36]。有文獻報道，剖宮產產婦在發生產褥感染后，血清IFN-γ水平明顯高于未發生產褥感染產婦，且其水平隨著感染嚴重程度加重而升高[37]。說明血清IFN-γ水平與產褥感染的發生和嚴重程度有關，應重視對產婦血清IFN-γ水平的監測，并及時實施干預措施。另有研究顯示，IFN-γ與產婦宮內感染的發生發展有關[38]。

2 抑炎因子

除促炎因子外，抑炎因子也對機體的炎癥反應具有重要作用，促炎、抑炎因子的平衡被打破會促進機體炎癥的發展[39]。抑炎因子通過參與機體自身防御，作用于釋放促炎因子的細胞因子并抑制其形成，促進炎癥的消散和炎癥組織的修復。抑炎因子包括IL-4、IL-10、轉化生長因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)等，它們通常由Th2細胞分泌，不僅具有免疫抑制作用，而且能減緩炎癥急性期的反應過程，在產褥感染過程中可能對機體發揮保護作用。

2.1IL IL-4是一種常見的抑炎因子，在機體炎癥反應中起抑制作用，能抑制Th1細胞功能，減少Th1細胞分泌促炎因子，從而起到抗炎作用；同時，IL-4能調節炎癥反應中的效應因子，起抑制炎癥反應的作用。IL-4對單核細胞、內皮細胞均具有抑制作用，能減少TNF-α、IL-6等前炎癥因子的分泌，從而抑制炎癥，減輕炎癥損傷[40]。另外，IL-4對Th2細胞具有調節功能，能誘導Th2細胞分泌IL-4和IL-10等抑炎因子，利于形成抗炎因子的正反饋，從而對抗機體產生的過度炎癥反應[41]。研究表明，剖宮產產婦術后感染患者的血清IL-4水平異常，說明IL-4水平與剖宮產產婦術后感染有關，故臨床應引起重視,要注意觀察患者血清IL-4水平的變化，并針對感染的原因針對性采取措施，從而有效降低產褥感染發生率[42]。

IL-10作為抗炎因子體系的中心，同時也是機體炎癥反應中重要的抗炎因子。IL-10由巨噬細胞、T細胞、單核細胞、嗜酸粒細胞等細胞產生，對幾乎所有促炎因子的合成和釋放均具有抑制作用，具有免疫抑制與抗炎的雙重作用[43]。IL-10能降低酪氨酸激酶活性，抑制巨噬細胞，減少巨噬細胞、單核細胞受脂肪酶刺激后分泌IL-1β、IL-6等促炎介質；IL-10不僅能廣泛抑制炎癥遞質，而且能抑制過度炎癥反應，發揮對組織的保護功能；此外，IL-10還能通過抑制多種基因轉錄，阻斷免疫炎癥發展過程，發揮抑炎效應[44]。據文獻報道，自然分娩后產褥感染患者的血清IL-10水平高于無產褥感染產婦，血清IL-10水平在感染時升高，對抗機體炎癥反應，可為產褥感染的診斷和治療提供依據[45]。說明，IL-10水平可在一定程度上提示產褥感染的發生，臨床可參考血清IL-10水平，評估產褥感染的發生風險，從而及時采取預防措施。

2.2TGF-β TGF-β是一種新近發現的參與調節細胞生長、分化、增殖的細胞因子，具有多種功能，通常認為TGF-β屬于抑炎因子[46]。TGF-β在生物學的進程中具有調控作用，包括機體免疫調節、細胞分化、增殖和阻止修復、炎癥反應等。正常情況下，產婦血清中的TGF-β水平較低，但若產婦發生產褥感染，伴隨炎癥反應TGF-β水平會出現異常。TGF-β是促進分泌IL-17的T細胞亞群分化的重要因子，能協同IL-6調節CD4+細胞的分化，具有一定的抑炎作用。但是，TGF-β也參與產褥感染的免疫機制，能夠發揮免疫抑制作用，誘導機體免疫耐受，有利于外來病原菌長期持續存在于產褥感染患者的生殖道中[47]。研究表明，產褥感染產婦血清TGF-β水平異常升高，提示TGF-β對剖宮產產婦產褥感染具有一定的診斷價值，但其單獨診斷產褥感染發生存在一定局限，聯合PCT和IFN-γ可提升診斷效能[48]。

3 小 結

產褥感染發生發展中，機體中既有發揮促炎作用的細胞因子(如IL-1β、TNF-α)，也有IL-4、IL-10等具有抑炎作用的因子。目前，產褥感染患者炎癥因子相關研究較多，促炎因子、抑炎因子均有涉及。其中，有部分研究分析了炎癥因子與產褥感染的相關性，以提示產褥感染與炎癥反應程度的關系，即炎癥反應隨著產褥感染的加重而加重，體現產褥感染預防與治療的重要性。另有部分研究分析各種炎癥因子對產褥感染的檢測或預測價值，但單一的血清指標往往受其他因素影響較大，難以達到較高的準確性。在產褥感染中，聯合多種炎癥因子檢測可以提升診斷的靈敏度和特異度，但目前在產褥感染中優先選擇何種組合可達到最佳的診斷效能尚不明確，仍有待進一步研究探討。