妊娠并發癥與女性遠期心血管健康的研究進展

山丹，時青云

(首都醫科大學附屬北京婦產醫院/北京婦幼保健院產科，北京 100026)

妊娠是女性一生中最為特殊的生理階段，是對生理、心理、心血管系統、免疫及代謝等進行的壓力測試[1]。在妊娠期，為了保證宮內胎兒發育以及受到胎盤激素的影響，孕產婦的“體內平衡”被打破，心血管壓力負荷加重，容易出現各種并發癥，包括子癇前期、妊娠期糖尿病、早產、宮內生長受限等。妊娠并發癥是一個不容忽視的全球性健康問題，與孕產婦的心血管健康相關。流行病學調查數據顯示，妊娠并發癥的發生率為15%～20%，在全世界有1/6的孕婦妊娠期間伴隨血糖升高，近10%的正常女性會在孕期某個階段血壓升高[2]。研究表明，妊娠并發癥與女性產后遠期疾病的發生風險密切相關，有此類病史的女性產后遠期2型糖尿病、心血管疾病以及腫瘤的發生風險顯著增加[3]。心血管疾病是全球女性的“第一大殺手”，了解中老年女性心血管疾病的演變進程從而對其進行早期干預，對降低心血管疾病發病率、病死率至關重要。妊娠并發癥對女性心血管具有長期影響，根據妊娠期病史能夠確定女性中需要進行心血管疾病篩查和預防的人群，從而進行早期防治。現就妊娠并發癥與女性遠期心血管健康的研究進展予以綜述。

1 妊娠并發癥對女性遠期心血管健康的影響

妊娠女性的心血管變化是對容量超負荷的生理性適應，正常妊娠女性的心臟功能在分娩后6周得以完全恢復[4]，而伴妊娠并發癥的孕產婦心血管功能受到不可逆損害，對產后遠期心血管健康產生潛在威脅。妊娠并發癥是女性遠期心血管疾病的早期暴露，妊娠期則是識別女性遠期心血管疾病風險的早期窗口。研究表明，患有妊娠期高血壓疾病、妊娠期糖尿病、早產、宮內生長受限、產后出血的女性遠期心血管疾病(包括冠心病、高血壓、動脈粥樣硬化、靜脈血栓栓塞)發生風險更高[5-6]。因此即使妊娠并發癥在妊娠期間短暫出現，也可被視為遠期心血管疾病高風險的早期指標。

1.1妊娠期高血壓疾病 妊娠期高血壓是由炎癥激活、內皮功能障礙和血管痙攣等機制共同引起，有子癇前期/妊娠期高血壓等妊娠期高血壓疾病的女性產后血壓調節機制、血糖及血脂水平仍存在異常，抗血管生成狀態、內皮功能障礙仍持續存在，這些潛在風險是女性心血管健康的極大隱患。妊娠期高血壓疾病是女性產后心血管疾病風險增加的獨立相關因素。Behrens等[7]研究發現，有妊娠期高血壓病史的婦女在產后1～5年患慢性高血壓的概率較正常婦女高4～10倍，其中妊娠期高血壓婦女產后患慢性高血壓的風險最高，其次是子癇前期。Zoet等[8]對45～55歲女性人群進行分析發現，曾患妊娠期高血壓的女性總膽固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白和載脂蛋白水平均高于妊娠期血壓正常的女性。同樣，Honigberg等[9]對40～69歲的英國婦女進行前瞻性研究發現，與正常女性相比，妊娠期高血壓女性動脈僵硬度指數和慢性高血壓發生率更高，妊娠期高血壓與心血管衰老加速和包括瓣膜性心臟病在內的各種心血管疾病均相關。

1.2妊娠期糖尿病 高血糖狀態會損害心臟的自主功能[10]。與正常孕婦相比，妊娠期糖尿病女性的心臟結構與功能會發生一系列亞臨床變化，如左心室收縮功能降低、心室壁與室間隔厚度增加等，在妊娠晚期出現依賴性血管功能受損、炎癥介質水平升高、頸動脈內膜中層厚度(亞臨床動脈粥樣硬化的非侵入性標志物)增加，顯示出動脈粥樣硬化和遠期心血管事件的發展跡象[11]。Tobias等[12]依托護士健康研究Ⅱ對89 479名14～44歲的美國婦女進行前瞻性隊列研究，平均隨訪26年，與正常妊娠史的婦女相比，有妊娠期糖尿病病史的女性發生心血管疾病的風險增加60%，對孕前體重增加、吸煙、體育鍛煉等協變量進行調整后，關聯減弱。Kramer等[13]對9項研究進行薈萃分析，結果顯示妊娠期糖尿病女性未來發生心血管事件的風險較正常妊娠女性高2倍，在產后10年發生的風險升高2.3倍，且此風險不受產前或產后2型糖尿病的影響。另一項研究表明，妊娠期糖尿病女性由于傳統風險因素的增加，心血管疾病的發生風險升高，其中血壓、總膽固醇、三酰甘油和血糖的升高最早可在產后1年出現[14]。總之，妊娠期糖尿病可早期預測遠期心血管疾病的發生風險，與遠期心血管疾病的發生風險呈正相關。

1.3早產 早產的發病機制復雜，除自發性早產外，感染性疾病、妊娠期糖尿病、子癇前期、胎兒生長受限等均可能導致早產的發生。Wu等[15]對21個研究進行薈萃分析發現，有早產史的女性遠期心血管疾病的死亡風險增加1.78倍，冠心病的發病率增加1.49倍，腦卒中的風險增加1.65倍，而且孕周<32周的早產發病風險更高。Auger等[16]對1199 364名孕婦進行縱向隊列研究發現，與足月分娩的女性相比，早產的孕婦因心血管疾病住院的風險增加1.67倍，且有26.2%患心血管疾病的女性是由于孕期心血管疾病所致的早產，其中子癇前期占絕大部分。此外，Robbins等[17]對10項早產與遠期心血管疾病關系的相關研究進行綜合性評價發現，有過兩次及以上早產史的女性心血管疾病的發生率高于單次早產的女性，患病風險增加1.4～1.8倍，但對于妊娠超過兩次卻僅有一次早產史的女性遠期心血管疾病的發生風險不變。這一結果表明，復發性早產與心血管疾病之間的關聯更顯著。雖然早產部分是由妊娠期的心血管疾病、感染、吸煙引起，但仍存在未知的病因，需要進一步研究，以了解早產與遠期心血管疾病之間的深層次關聯。

1.4胎兒生長受限以及小于胎齡兒 由于滋養細胞對母體螺旋動脈的侵襲力不足，導致胎盤功能不全，而胎盤功能不全引起的宮內生長受限不僅直接導致低體重兒的出生，還影響母親的心血管血流動力學，破壞孕婦心排血量的穩定，持續增加外周血管阻力[18]。這一系列病理性變化降低了心血管適應性，與心血管功能的持續衰竭相關。Hillman等[19]研究發現，分娩過小于胎齡兒的婦女在產后6個月時，部分出現了亞臨床內皮功能障礙。Dietz等[20]通過妊娠史評估女性心血管疾病的患病率和危險因素，結果表明分娩過低出生體重兒的女性患病風險增加，其中高膽固醇血癥的患病率最高。同樣，有相關文獻報道，分娩過生長受限胎兒的女性遠期心血管疾病的發生風險增加近兩倍[21]，且分娩的低體重胎兒數與心血管疾病發生風險顯著相關，有過兩次及以上宮內生長受限分娩史的女性患病風險更高[22]。

1.5產科出血 嚴重的產科出血可引起低血容量性休克，需要大量輸血，給產婦的心血管系統造成壓力，并導致炎癥、內皮功能異常、重要器官的代謝紊亂。即使輸血后糾正了血容量和紅細胞不足，休克過程帶來的心血管損害也不可逆[23]。一項針對120萬婦女的縱向研究隨訪29年，結果顯示，產科出血的女性在妊娠后30年患心血管疾病的風險增加，發生出血的女性在產后遠期因心血管疾病住院的風險增加1.06倍，其中產前出血使住院率增加1.16倍，胎盤早剝導致的出血使住院風險增加1.22倍，而產后出血與心血管事件關聯較小[24]。心血管疾病的住院風險隨輸血狀態不同而有很大差異，Cho等[25]基于150 381名女性的人群隊列研究發現，需要輸血的產后出血婦女遠期心血管疾病的發生風險顯著增加，但無須輸血的產后出血與正常妊娠婦女的心血管事件發生風險無差異。同樣，Ukah等[24]的研究提示，輸血女性發生心血管疾病的住院風險是正常女性的1.46倍，而未輸血女性的住院風險為正常女性的1.04倍，對于未輸血的產科出血，無論是產前出血還是產后出血，與心血管事件之間的關聯均不大。紅細胞輸注已被認為是靜脈血栓栓塞的獨立危險因素，隨著輸血量的增加，發病風險也升高[26]。伴隨輸血的危重性產科出血有助于識別未來患心血管疾病的女性，產科出血對心血管系統的長期影響還需要深入研究。

2 改善患妊娠并發癥女性遠期心血管健康的措施

妊娠及其伴隨的并發癥不再是與育齡期女性健康相關的獨立事件，而是一個能夠降低女性心血管疾病發病率的黃金窗口期，是婦女健康史中持續存在的相關組成部分。在妊娠期對心血管疾病易感人群進行有效干預是降低遠期心血管疾病發病風險的根本保障，對處于高危妊娠環境的婦女實施篩查和健康教育可以維護并改善其長期健康。伴隨妊娠并發癥的女性在分娩后即使臨床癥狀已經緩解，也仍需要對相關疾病因子進行持續監測，以免潛在的心血管風險因素繼續發展。產后早期是為有心血管疾病風險的女性提供護理的最佳時機，針對妊娠并發癥和風險因素的多樣化，需要采取更加全面有效的干預措施。

2.1產后隨訪、早期篩查 對有妊娠并發癥史的女性進行長期回訪或定期約見是最根本有效的篩查辦法[27]。美國婦產科學院建議，臨床工作者應在產后前3周內對妊娠女性進行復診，并初步評估、保持隨訪，以解決急性產后問題。最遲應在產后12周內，對產婦進行一次全面的產后訪視[28]。對于診斷為妊娠并發癥的患者，應以預防為中心，加強產后隨訪工作，產后早期持續監測產婦的血壓和血糖。若產后出現空腹血糖和血脂異常，應進行重復測試，必要時給予患者中等強度的藥物治療，治療后6～12個月再次進行血脂測量，及時調整劑量。產后6個月，監測血壓、血脂、體質指數、空腹血糖及尿蛋白含量等風險指標，對已存在持續高血壓的女性需要進一步分析心電圖、血清鉀水平、尿白蛋白/肌酐比值等，根據個體風險因素特異性，建議其改變生活方式和飲食習慣等[29]。在產后6～12個月仍保留妊娠時體重的女性需要接受風險咨詢，改變當前生活方式，適當增加鍛煉，減少鈉攝入量[30]。對于妊娠期糖尿病女性，應在產后4～12周進行口服葡萄糖耐量測試，若糖代謝受損，則應每年定期篩查，糖耐量測試結果正常者，也應每3年進行一次篩查[31]。對于妊娠期高血壓女性，在產后1～2周應持續監測血壓，若產后6周血壓仍持續升高，應進一步檢查，每6～12個月進行一次高血壓篩查[32]。暴露過妊娠并發癥的女性也要有足夠高的自我防控意識，了解自身存在的心血管風險因素，必要時能夠進行初級自我篩查，如自體血壓、血糖測量。

2.2及時、有效改變生活方式 在心血管疾病的易感女性中，妊娠并發癥所帶來的潛在風險可因不當的生活方式加速發病進程。適當地增加運動量、改變飲食習慣是被提及最多的干預措施。根據加拿大妊娠期間運動指南，在妊娠期間每周累積進行150 min的體育鍛煉可以有效降低妊娠期糖尿病、先兆子癇等并發癥發生率[33]。有研究報道，有先兆子癇的婦女在產后進行有氧訓練可改善內皮功能和血管壁厚度，達到與健康受試者相近的心血管狀態[34]。不良飲食習慣(如高鈉攝入)會導致高血壓、糖尿病的發生。產后仍保留孕期體重的女性在改變飲食習慣后，不僅能減輕體重，還可降低心血管疾病的發生風險[35]。

此外，母乳喂養也應引起重視，Kirkegaard等[36]依托丹麥出生人口隊列對63 260名婦女進行產后7年的隨訪，發現母乳喂養2～6個月的女性心血管疾病發生風險降低10%～25%，且部分母乳喂養與完全母乳喂養同等重要。母乳喂養的持續時間與母親遠期心血管疾病的發生風險呈負相關，在哺乳期內，母乳喂養的時間越長，心血管疾病的發生率越低。

因此，建議有妊娠并發癥史的女性根據個人體質和心血管狀態，在產后保證每周進行適當強度的體育鍛煉，減少高鈉飲食的攝入、在條件允許的情況下堅持母乳喂養。

3 結 語

妊娠可以預見女性的遠期心血管健康情況，妊娠并發癥的發生可能是孕產婦心血管壓力難以承受過大負荷而發出的“求救信號”。在未來的女性健康保健工作中，不僅要對妊娠期疾病的短期不良后果及時診治，還要重視妊娠期并發癥引發的遠期心血管疾病風險。做好產后的長期隨訪和心血管疾病易感人群的篩查工作并進行有效干預，能夠大幅降低女性心血管疾病的病死率。但妊娠并發癥進展為心血管疾病的具體機制尚需進一步研究。