前列腺炎、前列腺纖維化、下尿路癥狀相關(guān)性的研究進(jìn)展

邱東，孫樹本

前列腺炎是成年男性的常見病，研究發(fā)現(xiàn)約有15%的男性會在人生中的某個(gè)時(shí)間段因前列腺炎樣癥狀而煩惱，也有相關(guān)學(xué)者認(rèn)為這個(gè)比例高達(dá)50%[1]。國內(nèi)的一項(xiàng)調(diào)查顯示，我國15 ～60 歲男性中有前列腺炎樣癥狀的比例為8.4%[2]。前列腺炎患者除了疼痛不適外，還可出現(xiàn)下尿路癥狀（LUTS），包括尿頻、尿急、尿痛、夜尿增多及排尿不暢等。過去往往會用繼發(fā)于前列腺炎的前列腺體積增大及其導(dǎo)致的膀胱出口阻力增加來解釋上述癥狀。但臨床上有部分前列腺炎患者在其前列腺體積正常或稍大的情況下出現(xiàn)LUTS[3]，因此需要進(jìn)一步研究前列腺炎與LUTS 之間的相關(guān)機(jī)制。

研究顯示前列腺纖維化可作為獨(dú)立因素引發(fā)LUTS[4]，但目前具體機(jī)制尚未明確。Greer 等[5]發(fā)現(xiàn)LUTS 患者相比對照組有50 個(gè)蛋白存在表達(dá)差異，且其中大部分蛋白參與炎癥和纖維化途徑。在慢性前列腺增生（BPH）/LUTS 患者的前列腺標(biāo)本中炎癥浸潤非常常見，LUTS的嚴(yán)重程度也與炎癥程度呈正相關(guān)，且術(shù)后癥狀依舊存在，需要藥物繼續(xù)控制[6]。這些研究結(jié)果都提示前列腺炎、前列腺纖維化與LUTS之間有著千絲萬縷的關(guān)系，并且前列腺炎癥明顯在前列腺纖維化的發(fā)生發(fā)展過程中起到了關(guān)鍵作用。Wong等[7]在大腸桿菌誘導(dǎo)慢性細(xì)菌性前列腺炎的小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，用抗生素恩諾沙星治療兩周后，可根除細(xì)菌感染，并消退炎癥和降低膠原含量，表明炎癥引發(fā)的前列腺纖維化至少是部分可逆的。本文基于已發(fā)表的文獻(xiàn)介紹前列腺炎、前列腺纖維化、LUTS 之間的相關(guān)性，討論前列腺炎誘導(dǎo)纖維化繼而引發(fā)LUTS的潛在機(jī)制，為緩解前列腺炎患者的LUTS 癥狀提供參考。

1 前列腺炎與纖維化

慢性炎癥造成的組織細(xì)胞損傷，會引發(fā)異常的愈合反應(yīng)，最終形成纖維化。纖維化反應(yīng)的主要表現(xiàn)是成纖維細(xì)胞增殖、細(xì)胞外基質(zhì)過度沉積、成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化為肌成纖維細(xì)胞，繼而導(dǎo)致組織硬度增加，彈性和順應(yīng)性降低[8-9]。所以在給BPH 患者進(jìn)行前列腺按摩時(shí)，往往能感覺到其前列腺質(zhì)地偏硬。上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）是指細(xì)胞從上皮表型向間充質(zhì)表型（包括成纖維細(xì)胞和肌成纖維細(xì)胞）轉(zhuǎn)化的過程，主要表現(xiàn)為間質(zhì)標(biāo)志物如膠原蛋白-I、纖維連接蛋白、成纖維細(xì)胞特異性蛋白-1 和-平滑肌肌動(dòng)蛋白等表達(dá)增強(qiáng)，上皮標(biāo)志物如E-鈣粘蛋白、緊密連接蛋白和細(xì)胞角蛋白的大量減少[10]。在許多實(shí)驗(yàn)動(dòng)物和人的慢性纖維化疾病中，轉(zhuǎn)化生長因子-（TGF- ）表達(dá)增加。TGF- 應(yīng)該是目前纖維化信號通路中認(rèn)識最充分的細(xì)胞因子，可能處于纖維化途徑的中心位置。TGF- 可通過激活Smad、Wnt、絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）、表皮生長因子受體（EGFR）及Notch等信號，調(diào)節(jié)多種機(jī)制導(dǎo)致促纖維化因子表達(dá)上調(diào)，繼而引發(fā)EMT、膠原含量增加，從而促進(jìn)纖維化[11]。鄺世航等[12]在BPH 患者的前列腺液中發(fā)現(xiàn)TGF- 表達(dá)明顯升高，且與慢性前列腺炎癥狀指數(shù)（NIH-CPSI）呈正相關(guān)。因此，對于經(jīng)久不愈的前列腺炎伴LUTS患者，針對TGF- 相關(guān)通路的抗炎和抗纖維化治療可能是個(gè)不錯(cuò)的選擇。

2 影響前列腺炎、纖維化和LUTS的相關(guān)因素

2.1 肥胖、糖尿病等代謝相關(guān)疾病 代謝綜合征是一組復(fù)雜的代謝紊亂癥候群，包括中心性肥胖、胰島素抵抗、炎癥、心血管疾病和高血糖等[13]。已有大量高質(zhì)量的流行病學(xué)研究證實(shí)了代謝綜合征與與促纖維化的炎癥以及LUTS之間的聯(lián)系，并且發(fā)現(xiàn)前列腺高膠原含量與和高體質(zhì)量指數(shù)存在正相關(guān)[14-15]。Gharaee-Kermani 等[16]通過給SAMP6 和AKR/J小鼠飼以高脂飲食發(fā)現(xiàn)，這些小鼠出現(xiàn)了飲食誘導(dǎo)的肥胖和 2 型糖尿病（T2DM），同時(shí)伴有白色脂肪組織（WAT）增多、前列腺炎、尿道前列腺部纖維化以及排尿功能障礙。肥胖人群中WAT顯著增多，WAT可分泌一系列脂肪因子，包括白細(xì)胞介素、CC和CXC型趨化因子等炎癥介質(zhì)，以及TGF-[17-18]。Saha 等[19]在肥胖HiMyc 小鼠的前列腺周圍WAT和腹側(cè)的前列腺組織中，檢測到CXCL12 顯著上調(diào)，其受體CXCR4和CXCR7 的表達(dá)增加。有研究發(fā)現(xiàn)，CXCL12 可在體外刺激前列腺上皮和成纖維細(xì)胞增殖、成纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞的表型轉(zhuǎn)化，CXCR4 在中/重度LUTS 患者的尿道周圍組織中表達(dá)顯著增加[20-21]。Macoska 等[22]研究表明，通過阻斷高脂飲食小鼠的CXCL12/CXCR4軸，可抑制由肥胖引發(fā)的前列腺膠原增多和排尿功能障礙，進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，使用CXCR4 的抑制劑AMD3100 處理人前列腺成纖維細(xì)胞可阻斷CXCR4 介導(dǎo)的下游信號，繼而抑制肌成纖維細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化[23]。同時(shí)令人意外的是，他們還證明了CXCL12/CXCR4 途徑可在不依賴TGF- /TGF- R 信號通路的情況下，促進(jìn)與纖維化相關(guān)蛋白的表達(dá)[23]。這些結(jié)果表明，或許可通過靶向CXCL12/CXCR4 軸來預(yù)防或治療與肥胖、代謝相關(guān)的前列腺炎和前列腺纖維化，及由此引起的LUTS 癥狀。

2.2 長期吸煙或盆腔放療后的氧化應(yīng)激 正常情況下，機(jī)體氧自由基的產(chǎn)生、清除處于一個(gè)動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)。細(xì)胞正常代謝所產(chǎn)生的活性氧（ROS）會被超氧化物歧化酶（SOD）、過氧化氫酶（CAT）和谷胱甘肽過氧化物酶（GPX）等內(nèi)源性抗氧化酶和非酶類抗氧化劑如還原型谷胱甘肽（GSH）清除[24]。研究顯示，長期的香煙煙霧（CS）暴露會抑制SOD、CAT和GPX 的活性，降低GSH 的水平，同時(shí)使氧化應(yīng)激指標(biāo)（如丙二醛和氧化型谷胱甘肽）的含量增加，并最終顯著削弱前列腺整體的抗氧化水平[25]。HH 信號通路參與調(diào)節(jié)一系列細(xì)胞活動(dòng)、生物學(xué)過程和組織內(nèi)穩(wěn)態(tài)。Guo 等[26]的研究認(rèn)為吸煙會激活HH 信號途徑，引起炎癥介質(zhì)如IL-6、IL-8 和TNF- 的表達(dá)增加，繼而誘導(dǎo)氣道炎癥。HH 途徑可通過膠質(zhì)瘤相關(guān)癌蛋白-1（Gli-1）轉(zhuǎn)錄因子激活一系列靶基因（如Snail）促進(jìn)細(xì)胞增殖、膠原生成和EMT[27]。Chen 等[25]在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，苦馬豆素可通過抑制CS激活的HH 信號通路及其相關(guān)靶基因的表達(dá)減少前列腺的氧化應(yīng)激和炎癥，阻止前列腺膠原沉積、EMT 和纖維化。

放射治療是前列腺癌患者的常用治療手段。有研究數(shù)據(jù)表明，接受放療的前列腺癌患者中約有50%會出現(xiàn)LUTS[28]。輻射誘導(dǎo)纖維化指的是輻射照射后即刻產(chǎn)生的ROS 會驅(qū)動(dòng)正常的成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化為肌成纖維細(xì)胞，并產(chǎn)生過量的細(xì)胞外基質(zhì)蛋白[29]。核因子紅系2 樣蛋白2（NRF2）作為一種轉(zhuǎn)錄因子，是大部分細(xì)胞抗氧化反應(yīng)的主要調(diào)節(jié)因子[30]，可激活重要的抗氧化因子NQO1 和SOD2。Huai 等[31]發(fā)現(xiàn)通過激活NRF2/NQO1 信號通路，下調(diào)氧化應(yīng)激中間產(chǎn)物和促炎促纖維化因子的表達(dá)，可抑制博萊霉素誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激和肺纖維化。Katikireddy 等[32]的研究數(shù)據(jù)顯示，NQO1 的缺失將加劇細(xì)胞內(nèi)的氧化應(yīng)激水平，同時(shí)顯著上調(diào)Snail 表達(dá)水平，誘導(dǎo)EMT更早出現(xiàn)。Hosoki 等[33]觀察到SOD2 在Hela細(xì)胞中可抑制電離輻射引起線粒體中ROS增多，并調(diào)節(jié)抗輻射基因的表達(dá)，從而減少輻射傷害。Shrishrimal 等[34]研究表明，MnTE-2-PyP通過激活NRF2通路，上調(diào)NQO1 和SOD2 表達(dá)，阻止輻射誘導(dǎo)前列腺成纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞的轉(zhuǎn)化，在缺失NRF2 基因時(shí)，這種轉(zhuǎn)化無法被阻止。往往可能會把盆腔放療后出現(xiàn)的LUTS 歸因于放射性膀胱炎，但上述研究提醒輻射對于前列腺和尿道的影響也不容忽視。

2.3 ADT ADT 是治療晚期前列腺癌的的一線方案。Washino 等[35]的前瞻性研究顯示，ADT能夠顯著減小前列腺癌患者的前列腺總體積，改善伴發(fā)的中重度LUTS 癥狀，卻使有輕度LUTS 的患者夜尿次數(shù)明顯增加。同樣的，Akpayak等[36]針對因晚期前列腺癌導(dǎo)致的LUTS的研究顯示，ADT可改善患者的尿動(dòng)力學(xué)參數(shù)、國際前列腺癥狀評分（IPSS）和IPSS 相關(guān)生活質(zhì)量，但仍有部分患者的LUTS 持續(xù)存在。Peng 等[37]在腎小球系膜細(xì)胞模型中發(fā)現(xiàn)，比卡魯胺能啟動(dòng)凋亡、炎癥和纖維化等多條信號通路，并推測由此造成細(xì)胞損傷進(jìn)而導(dǎo)致腎纖維化。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，去勢后雖然前列腺腺體會出現(xiàn)萎縮，但前列腺腹側(cè)組織中TGF- mRNA 水平和前列腺尿道周圍組織中膠原纖維密度增加[38-39]。Guinan等[40]發(fā)現(xiàn)接受ADT后，人前列腺組織會出現(xiàn)明顯的炎癥浸潤和纖維化。Cai 等[41]認(rèn)為，ADT 可通過TGF- 途徑和Wnt 途徑，降低上皮標(biāo)志物表達(dá)和增強(qiáng)間質(zhì)標(biāo)志物表達(dá)，誘導(dǎo)EMT，最終促進(jìn)前列腺癌轉(zhuǎn)移。綜上所述，ADT 在某種程度上會誘導(dǎo)前列腺炎癥、前列腺纖維化和LUTS 的發(fā)生，相關(guān)機(jī)制還需要大量研究來證實(shí)。

3 小結(jié)與展望

代謝、氧化損傷、接受ADT 等各種因素導(dǎo)致的前列腺組織炎癥可引起前列腺纖維化，并與LUTS 有著明顯聯(lián)系。對于臨床上服用1 受體阻滯劑效果不佳的前列腺炎伴LUTS 患者，抗炎抗纖維化是個(gè)潛在的治療方向。目前針對前列腺炎、前列腺纖維化、LUTS 之間聯(lián)系的研究并不多，相關(guān)機(jī)制也未十分明確。其他疾病中抗纖維化的藥物，也往往是針對下游途徑的單一靶點(diǎn)，且效果有限。因此，開發(fā)針對啟動(dòng)纖維化的炎癥信號或者炎癥-纖維化途徑多個(gè)靶點(diǎn)的藥物，會是應(yīng)對目前困局的策略。隨著我國經(jīng)濟(jì)社會發(fā)展和老齡化逐漸加重，吸煙、肥胖、糖尿病、良性前列腺增生及前列腺癌等人群越來越多，針對上述人群的LUTS 治療，除了1 受體阻滯劑等常規(guī)治療外，還應(yīng)阻斷與前列腺炎、前列腺纖維化相關(guān)的信號通路。