青少年特發性脊柱側凸病因學研究進展

崔寶林 房 瑋,2 李華南,2 王海騰,2 劉斯文,2 郭建宏

1 天津中醫藥大學第一附屬醫院 國家中醫針灸臨床醫學研究中心,天津市 300000；2 國家中醫藥管理局推拿手法生物效應三級實驗室

脊柱側凸又被稱為脊柱側彎，國際脊柱側凸研究學會對脊柱側凸的定義是指應用Cobb法測量被檢查者站立位時脊柱正位X線片的脊柱彎曲，角度>10°則稱為脊柱側凸，它的診斷是排除性的[1]，如脊椎畸形、神經肌肉疾病和綜合征疾病等其他疾病被排除時才能進行診斷。我國青少年的發病率不容忽視，其中有34項研究報道了青少年特發性脊柱側凸(Adolescent idiopathic scoliosis，AIS)的患病率，顯示我國大陸AIS患病率為0.93%。AIS的發病多由不明原因引起，而青少年在生長發育的關鍵時期發病率顯著大于其他人群，對患者的身心健康產生重要影響，如果不在初期發現和治療，脊柱的側凸畸形將帶來諸多并發癥，嚴重畸形將影響心肺功能，對患者生命健康構成嚴重威脅[1]。

目前，AIS的發病原因及發病機制不十分明確，但已有研究顯示該病與遺傳因素關系較為密切，關于遺傳學方面的研究也較多。同時，也有其他研究顯示與內分泌、激素、軟骨發育、結締組織、神經系統、生物力學等方面有關，本病可能是一個綜合因素作用的結果。本文通過文獻研究，系統闡述其發病原因的現代研究，加強對該病的認識，為預防和治療本病奠定基礎。

1 基因與遺傳學方面

國內外研究發現，AIS的發病與遺傳因素有密切關系，目前對該病在遺傳基因學方面研究方法主要有四種：候選基因研究法、全基因組外顯子測序法、全基因組連鎖分析法和全基因組關聯分析法。其中全基因組關聯分析法是需要大樣本篩查、多中心驗證的全基因組的關聯分析方法，可信度較高。南京大學—香港中文大學脊柱側凸聯合中心運用該技術對我國漢族群體AIS開始研究，通過較大樣本的研究比較發現，我國漢族人群的易感位點分別是rs4940576、rs241215和rs13398147，分別位于BCL2、AJAP1和PAX3附近[2]。兩年后該團隊又研究發現三個新的易感位點rs7593846、rs7633294和rs9810566分別位于TNIK、MEIS1和MAGI1附近，同時還發現椎旁肌肉凹凸側Wnt/β通路相關基因PAX3、TNIK、LBX1和MEIS1表達存在顯著性差異提示Wnt/β通路可能在AIS發展過程中起作用[3]。國外一項研究[4]通過遺傳連鎖分析研究了一個具有特發性脊柱側凸常染色體顯性遺傳的瑞典家系，結果發現了CELSR2基因變異，易感位點為rs141489111，認為CELSR2基因是特發性脊柱側凸的候選易感基因。然而，薛冰川等[5]利用等位基因特異性多重連接酶檢測反應檢測1 794例AIS患者和1 040例正常對照人群中CELSR2基因的易感位點rs141489111、rs6698843和rs2281894，進行基因分型發現，在AIS患者和正常人群中rs141489111位點未檢測到突變，所有研究對象基因型均為GG型，認為以往報道的易感基因CELSR2上的突變位點和多態性位點均未在中國漢族人群中得到驗證，AIS患者椎旁肌組織中CELSR2表達未見明顯異常，CELSR2可能與漢族AIS的發生無關。基因組學方面的研究提示：AIS發病有關的基因可能與民族相關，不是單個基因作用的結果，而是相互關聯基因共同作用的結果。

2 激素與內分泌方面

2.1 褪黑素 褪黑素是一種由松果體產生的激素，主要作用是調節人體的晝夜節律。劉浩[6]通過建立雙足直立小鼠脊柱側凸模型觀察褪黑素與骨密度和骨質量之間的相關性，發現缺乏褪黑素與小鼠脊柱側凸的發病、骨密度、骨質量方面關系密切，通過維持小鼠體內正常的褪黑素濃度可使小鼠脊柱側凸進展得到遏制，同時提高骨密度和骨質量。說明褪黑素水平能通過對骨密度和骨質量的影響，對脊柱側凸的形成和發展產生影響。

2.2 雌激素 雌激素及受體在體內廣泛分布，參與了機體生長發育的全過程。在AIS患者中，女性患病率顯著高于男性，其疾病進展速度、危險性也較男性高，許多研究者注重研究雌激素及受體在AIS發病中的作用。Zheng等[7]研究發現雌激素明顯增加了青春期兩足動物脊柱側彎的發生率和彎曲程度，潛在機制可能是前柱和后柱之間軟骨內骨化耦合的喪失。因此，雌激素受體的基因研究值得被關注，至于雌激素如何參與到AIS的發生機制中，目前主要有兩種觀點[8]，(1)雌激素水平異常導致女性月經初潮延遲，骨骼發育和成熟推遲，脊柱畸形的可能性增加；(2)雌激素水平異常直接影響骨代謝和骨重塑，導致骨生長發育異常，增加AIS發生的可能性。

2.3 鈣調蛋白 鈣調蛋白是一種調節鈣離子的可溶性蛋白，參與神經遞質、細胞、血管、肌肉的生理生化活動，肌動蛋白和肌球蛋白是血小板與骨骼肌共同收縮蛋白，當鈣調蛋白對鈣離子的調節異常時，肌動蛋白和肌球蛋白將會發生異常，從而導致血小板與骨骼肌異常。有研究發現AIS患者血小板中鈣調蛋白水平升高，且該水平與AIS的曲線進展相關[9]。未來需要更多的研究來確定鈣調蛋白與骨發育異常以及AIS易感性之間的聯系。

2.4 其他激素 除以上激素外，生長激素和瘦素等激素也被研究發現與AIS的發生密切相關。生長激素(Growth hormone，GH)是由人體腦垂體分泌的一種激素，在促進骨骼發育方面有重要作用。瘦素是一種由脂肪細胞分泌的激素，瘦素被證明在骨骼生長中起著重要作用，它還可以調節軟骨細胞的功能[10]。張文[11]通過對比324例AIS患者和286名健康青少年血清樣本來研究AIS患者瘦素、瘦素受體和脂聯素水平發現，AIS患者外周血液游離瘦素受體水平升高，而瘦素水平無明顯異常。由此，進一步研究瘦素受體在AIS發病中的作用十分必要。

3 骨與軟骨發育方面

AIS患者常伴有骨密度降低，AIS的發生與骨密度降低有一定關系。周璇等[12]比較68例AIS患者和20例健康青少年發現AIS患者存在骨質強度降低現象，且與年齡增長呈正相關。除骨密度外，軟骨發育異常也是脊柱側凸發生的潛在原因。軟骨內成骨是由間充質細胞形成軟骨到最終被骨化的過程。一項研究[13]青春期發育早期AIS患者髂嵴軟骨發現，軟骨內細胞增殖范圍變大、細胞增殖增多，推測在青春發育早期的AIS患者軟骨內成骨處于活躍狀態。

4 結締組織方面

關節松弛指的是關節過度活動或關節過度活動綜合征，是指在排除了系統性疾病后，各大小關節的活動度超出了正常范圍。Skwiot等[14]研究發現參加體操運動的兒童AIS發病率遠高于不參加體操運動的兒童，而參與體操運動會使得關節松動發病率升高，研究發現在脊柱側凸患者中關節松弛的發病率為23.2%[15]，顯示關節松弛與脊柱側凸存在相關性，但國內缺乏相關研究。此外，在AIS患者中，肌肉的形態、功能、肌力等也可能存在異常。這項研究[16]對象為年齡在10～16歲的71例健康青少年和71例AIS患者，在正常呼氣結束時測量靜止時肌肉的厚度，在最終位置測量主動直腿抬高(ASLR)試驗測試期間的肌肉活動，并使用靜止時產生的厚度對標準進行標準化。結果發現：AIS組顯示雙側所有被測肌肉靜息厚度較小(P<0.01)，在ASLR試驗中，AIS組右側肌肉活動明顯增強(P<0.01)，AIS患者在仰臥位休息時腹外斜肌(EO)、腹內斜肌(IO)和腹橫肌(TrA)較薄。在ASLR試驗中，AIS患者右側EO、IO和TrA肌肉表現出較高的活性。這為研究脊柱側凸提供了新的研究方向。

5 生物力學方面

脊柱側凸原因與生物力學有重要關系，脊柱在生物力學上的改變是脊柱側凸的重要原因，如果青少年在生長發育迅速的青春期間后項部肌肉韌帶的生長不能與椎體生長相協調，則脊柱容易發生側凸，椎體長時間受力不平衡使得脊柱側凸引起畸形生長，脊柱兩側的負荷受力不均也可導致脊柱側凸畸形的發生。除此外，由于當代青少年學習壓力過大，作業過多、長時間低頭等不良坐姿也可引起脊柱兩側受力不平衡，在骨骼生長發育迅速期間，長時間受力不平衡可導致發育畸形。有人利用有限元研究發現，在脊柱不對稱負荷的狀態下，脊柱小關節接觸面會受力不均，由此加劇了脊柱的側凸，這項研究不但為生物力學在脊柱側凸的發生發展中提供了研究方法，更證明了受力不均可導致脊柱的發育異常[17]。

6 神經系統方面

神經系統的異常主要包括神經組織結構在解剖學上的移位以及神經組織功能上的紊亂。許多脊柱側凸患者存在脊髓空洞，手術解除脊髓空洞后側凸癥狀也可得到緩解。這項研究[18]采用彌散張量成像技術觀察AIS患者發現患者腦內的白質微觀結構發生了變化，認為可能與青春期特發性脊柱側凸青春期的大腦成熟異常有關，這可能解釋了AIS患者軀體感覺功能障礙等神經系統異常的原因，間接證明了脊柱側凸的發生與神經系統有密切關系，但其進一步具體機制尚未研究透徹。

綜上所述，脊柱側凸的發生主要與以下幾方面有關：與遺傳因素、易感基因存在關系，不同種族基因易感位點不盡相同；褪黑素、雌激素、生長激素、瘦素、鈣調蛋白水平可影響其發病；骨密度低、骨強度下降以及軟骨內異常成骨均可提高其發病率；關節松弛、腹部肌肉功能下降可以提高其發生率；各種原因導致椎體長期受力不平衡可使脊柱畸形生長；中樞神經系統部分組織的移位或功能障礙可導致平衡障礙等。但在各項研究中也存在一些問題，如普遍有研究范圍小、樣本量小的問題，研究結論多顯示與某種因素相關，未進行深入研究闡述具體機制，今后需要進一步深入研究。近年研究發現AIS的發病率有增高的趨勢，如何從病因病機出發，改進現有篩查方式，研發出更好、更合理的干預方法，預防該疾病的進展，降低致殘率，需要科研工作者、醫務人員和社會共同努力。