氟康唑氯化鈉注射液致老年患者嚴(yán)重肝損傷1例

袁 婷 錢(qián) 燦 宿懷予

四川省德陽(yáng)市人民醫(yī)院 618000

氟康唑?qū)儆谌蝾?lèi)抗真菌藥，臨床用于侵襲性真菌病的治療。氟康唑引起藥物性肝損傷的不良反應(yīng)得到臨床的重視。本文就1例老年患者使用氟康唑后引起嚴(yán)重肝損傷的病例進(jìn)行報(bào)告，加強(qiáng)臨床對(duì)老年患者使用氟康唑的監(jiān)護(hù)及藥物性肝損傷的藥物治療，為臨床提供參考。

1 病例資料

患者女，93歲，2020年2月26日因“咳嗽，咳痰10+d”入院，診斷為“肺部感染，呼吸衰竭”。患者平素健康狀況一般，既往高血壓病史數(shù)年，最高180+/90mmHg(1mmHg=0.133kPa)，目前口服纈沙坦控制血壓；10+d前確診“冠心病、心肌梗死”，5+個(gè)月前因“心累、氣緊”入院，4+個(gè)月前因“腦梗死”入院。生命體征：體溫(T)36.6°C，脈搏(P)69次/min，呼吸(R)22次/min，血壓(BP)110/64mmHg。胸部CT：肺氣腫，右下肺葉后基底段、左肺下葉后外基底段及左肺下葉肺組織不張伴實(shí)變，以左肺下葉為主，左肺上葉尖后段、舌段及右肺下葉沿支氣管分布見(jiàn)斑片狀高密度、磨玻璃影及多枚實(shí)性結(jié)節(jié)，考慮炎性改變，右肺中葉外側(cè)段及下葉基底段鈣化結(jié)節(jié)；左主支氣管及雙肺下葉支氣管腔內(nèi)多發(fā)黏液栓；雙肺門(mén)多發(fā)鈣化淋巴結(jié)；左心增大，主動(dòng)脈壁及雙側(cè)冠狀動(dòng)脈鈣化；右側(cè)第4～6肋骨前支形態(tài)欠規(guī)則，陳舊性骨折可能；所掃及腰1椎體變扁。

2月26日，給予患者頭孢噻肟鈉2g，ivgtt，q8h抗感染治療，肝功能：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)35U/L，天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)40U/L，γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(GGT)45U/L，總膽紅素(TBIL)22μmol/L，直接膽紅素(DBIL)7.9μmol/L。3月1日，痰培養(yǎng)提示白色念珠菌感染，加用氟康唑氯化鈉注射液(FAREVA AMBOISE，批號(hào)：B386905)200mg，ivgtt，qd(首劑加倍)抗真菌治療。3月2日，復(fù)查肝功能，ALT 179U/L，AST 196U/L，GGT 56U/L，TBIL 7μmol/L，DBIL 3μmol/L，給予患者注射用二氯醋酸二異丙胺葡萄糖酸鈉80mg，ivgtt，qd保肝治療，并再次復(fù)查肝功；血常規(guī)+超敏CRP：WBC 5.25×109/L、NEUT% 71.4%、hs-CRP<0.049 9mg/L，患者體溫正常，復(fù)查血象基本正常，予以停用頭孢噻肟，繼續(xù)予以氟康唑抗真菌治療。3月3日，ALT 264U/L，AST 265U/L，GGT 66U/L，TBIL 9μmol/L，DBIL 4μmol/L，較前再次升高，考慮藥物影響可能性大，但不排除肝臟本身疾病所致。3月4日行腹部B超檢查，提示胰腺、脾臟目前未見(jiàn)確切異常，請(qǐng)感染科會(huì)診，考慮為感染，或藥物,或其他原因?qū)е碌母喂Σ蝗?月6日復(fù)查肝功，轉(zhuǎn)氨酶明顯升高，ALT 452U/L，AST 402U/L，GGT 127U/L，TBIL 7μmol/L，DBIL 3μmol/L，停用氟康唑氯化鈉注射液，加用異甘草酸鎂注射液200mg，ivgtt，qd保肝治療。3月7日巨細(xì)胞病毒抗體(IgG/IgM)測(cè)定提示結(jié)果正常，考慮藥物性所致可能性大，而非肝臟自身疾病。3月9日，停用氟康唑第3天，復(fù)查肝功好轉(zhuǎn)，轉(zhuǎn)氨酶較前降低，ALT 224U/L，AST 112U/L，GGT 102U/L，TBIL 5μmol/L，DBIL 2μmol/L。3月11日，停用氟康唑第5天，ALT 135U/L，AST 53U/L，GGT 98U/L，TBIL 9μmol/L，DBIL 3μmol/L。3月13日，停用氟康唑第7天，ALT 69U/L，AST 33U/L，GGT 69U/L，TBIL 11.6μmol/L，DBIL 2.7μmol/L。3月17日，停用氟康唑第11天，ALT 53U/L，AST 33U/L，GGT 61U/L，TBIL 13μmol/L，DBIL 4μmol/L。3月20日，停用氟康唑第14天，ALT 53U/L，AST 47U/L，GGT 53U/L，TBIL 13μmol/L，DBIL 4μmol/L，患者出院。肝功能變化詳見(jiàn)圖1。

2 討論

氟康唑?yàn)槿蝾?lèi)第三代廣譜抗真菌藥，主要用于念珠菌病及隱球菌病的治療，該例患者為白色念珠菌感染，有使用抗真菌藥物的指征，氟康唑?qū)Π咨钪榫淖饔脧?qiáng)，使用氟康唑抗真菌治療合理。

2.1 不良反應(yīng)的關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià) 根據(jù)藥品不良反應(yīng)致敏藥物的判斷，該患者無(wú)肝功能異常史，排除了自身原患疾病的影響；患者使用氟康唑治療過(guò)程中肝功能呈持續(xù)性異常增高，在停藥后，患者肝功能逐漸好轉(zhuǎn)；氟康唑藥品說(shuō)明書(shū)顯示ALT、AST升高是其常見(jiàn)的不良反應(yīng)，可判定該患者肝功能異常的情況很可能是由氟康唑?qū)е碌摹?/p>

2.2 老年患者藥物代謝特點(diǎn) 對(duì)于高齡及老年危重患者，可能已經(jīng)存在臟器儲(chǔ)備功能差，影響藥物的吸收和代謝，抗真菌藥物導(dǎo)致的肝功能損害發(fā)生率增高[1-2]。老年患者機(jī)體器官和系統(tǒng)功能減退，生理調(diào)節(jié)功能下降，對(duì)藥物反應(yīng)的適用性及應(yīng)變能力有所減弱。老年人體內(nèi)脂肪和水的比例明顯增加，可導(dǎo)致脂溶性藥物蓄積，藥物清除減慢。特別是對(duì)于肝腎功能減退的患者，藥物在體內(nèi)代謝減慢，容易造成蓄積，導(dǎo)致藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率增高。

此外，氟康唑?yàn)槿蝾?lèi)抗真菌藥，是細(xì)胞色素P450(CYP)同工酶2C9和3A4的中效抑制劑，也是同工酶CYP2C19的強(qiáng)效抑制劑，應(yīng)避免與影響CYP2C9、CYP2C19或CYP3A4代謝的藥物聯(lián)合使用，以免產(chǎn)生不良的藥物—藥物相互作用[3]。

2.3 藥物性肝損傷的處理 氟康唑因少量在肝臟代謝，可能會(huì)發(fā)生一過(guò)性血清轉(zhuǎn)氨酶升高，肝功能異常等，在停藥之后肝毒性通常是可逆的[4-5]。根據(jù)《藥物性肝損傷診治指南》中的藥物性肝損傷分類(lèi)方法，通過(guò)患者ALT、ALP值，計(jì)算得出R=5.6≥5，可以判斷出氟康唑?qū)е碌乃幬镄愿螕p傷屬于急性肝細(xì)胞損傷型[6]。該患者在經(jīng)過(guò)停藥和二氯醋酸二異丙胺的處理后，肝功能無(wú)明顯好轉(zhuǎn)，加用異甘草酸鎂進(jìn)行治療。符合指南推薦對(duì)于ALT明顯升高的急性肝細(xì)胞型可選用異甘草酸鎂進(jìn)行治療[6]。1例隨機(jī)雙盲對(duì)照研究顯示[7]，異甘草酸鎂可以較好地降低藥物性肝損傷患者的ALT水平，對(duì)于ALT明顯升高的急性肝細(xì)胞損傷型或混合型的藥物性肝損傷可作為選擇。

因此，臨床在使用氟康唑時(shí)應(yīng)嚴(yán)格把握給藥指征，用藥過(guò)程中密切觀察患者肝功能情況，定期進(jìn)行復(fù)查，若出現(xiàn)肝功能異常的情況，應(yīng)立即停藥并進(jìn)行保肝治療，特別是對(duì)危重癥的老年患者，其生理功能減弱，更應(yīng)加強(qiáng)肝功能的監(jiān)測(cè)，保障患者的用藥安全。