基于166例妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥孕婦高危因素的研究

陳潔 宣榮榮 岑錫侃 孫曉艷 任帥俊 周玉平

妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥（intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP）是妊娠期特異性的原發(fā)性肝病，與圍產(chǎn)兒的相關(guān)不良妊娠結(jié)局有關(guān)，目前認(rèn)為患有慢性肝臟基礎(chǔ)疾病、人工授精、雙胎等高危因素的孕婦其發(fā)病率明顯升高［1］，且在孕早期也可發(fā)生該疾?。?］。研究發(fā)現(xiàn)，早發(fā)型ICP的發(fā)病率較低，但不良妊娠結(jié)局的發(fā)生率明顯升高［2］。目前為止，國內(nèi)外并沒有將劃分早發(fā)型ICP和晚發(fā)型ICP的發(fā)病孕周明確統(tǒng)一。本文擬通過對本院近5年診治的166例ICP孕婦進(jìn)行回顧性分析，進(jìn)一步探討ICP發(fā)病的高危因素及其對發(fā)病孕周的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2016年2月至2021年11月寧波大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院收治的ICP孕婦166例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）妊娠周數(shù)＞28周；（2）有完整妊娠結(jié)局；（3）診斷符合中華醫(yī)學(xué)會制定的妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥診斷標(biāo)準(zhǔn)［1］。收集受試者的臨床信息，包括年齡、孕前BMI、孕期增加體質(zhì)量等。同時在本院病歷系統(tǒng)中統(tǒng)一導(dǎo)出產(chǎn)前血液生化指標(biāo)及妊娠結(jié)局。其中最早發(fā)病孕周為妊娠8周，最晚發(fā)病孕周為妊娠40+6周；平均年齡（29.48±3.95）歲；有5名孕婦合并妊娠期高血壓疾??；32名孕婦合并妊娠期糖尿病；20名孕婦合并乙型肝炎。

1.2 分組標(biāo)準(zhǔn) （1）根據(jù)入院時血清總膽汁酸水平，以膽汁酸40μmol/L為界，分為輕度ICP組（n=133）和重度ICP組（n=33），對ICP孕婦的臨床資料、產(chǎn)前血液生化指標(biāo)、妊娠結(jié)局等進(jìn)行分析。（2）按照ICP孕婦的分娩孕周，分為早產(chǎn)組（n=36）和足月產(chǎn)組（n=130），對ICP孕婦的臨床資料、產(chǎn)前血液生化指標(biāo)進(jìn)行分析。（3）根據(jù)ICP孕婦發(fā)病孕周，分別以孕24周、孕28周、孕32周、孕34周、孕37周進(jìn)行分組，對ICP的高危因素，如雙胎妊娠、乙型肝炎病史等進(jìn)行分析。本研究經(jīng)寧波大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，批件號為KY20201124，所有患者簽署知情同意書。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件。計量資料符合正態(tài)分布以（）表示，采用t檢驗；不符合正態(tài)分布以 ［M（P25，P75）］表示，采用Mann-Whitney U檢驗；計數(shù)資料以［n（%）］表示，采用卡方檢驗或Fisher精確檢驗進(jìn)行檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 輕度ICP組與重度ICP組比較 本研究中，共納入研究對象166例，其中輕度ICP組133例，重度ICP組33例，所有研究對象的臨床特征分布（見表1、表2），產(chǎn)前血液生化指標(biāo)（見表3），孕期并發(fā)癥及妊娠結(jié)局、圍產(chǎn)兒結(jié)局分布（見表4、表5）。重度ICP組孕期增加體質(zhì)量明顯低于輕度ICP組，而產(chǎn)前血液生化指標(biāo)中的谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、總膽汁酸水平要明顯高于輕度ICP組（P＜0.01）。重度ICP組多數(shù)以剖宮產(chǎn)終止妊娠，其中81.80%為擇期剖宮產(chǎn)，15.20%為急診剖宮產(chǎn)，而輕度ICP組中有39.80%的孕婦以順產(chǎn)終止妊娠，且差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001）。且重度ICP組半數(shù)以上為早產(chǎn)兒，羊水糞染率超過20%，新生兒體質(zhì)量較輕，近半數(shù)的新生兒后續(xù)需轉(zhuǎn)入NICU（新生兒監(jiān)護(hù)病房）治療（P＜0.001）。

表1 輕度ICP組與重度ICP組基線資料比較

表2 輕度ICP組與重度ICP組發(fā)病孕周及孕期合并癥［n（%）］

表3 輕度ICP組與重度ICP組產(chǎn)前血液生化指標(biāo)

表4 輕度ICP組與重度ICP組孕期并發(fā)癥及妊娠結(jié)局

表5 輕度ICP組與重度ICP組圍產(chǎn)兒結(jié)局

2.2 早產(chǎn)組與足月產(chǎn)組比較 本研究中，早產(chǎn)組36例，足月產(chǎn)組130例，其臨床特征分布（見表6），產(chǎn)前血液生化指標(biāo)見表7。5名雙胎妊娠的孕婦，其中有4名在37周前終止妊娠；相比于足月產(chǎn)組（23.80%），早產(chǎn)組孕期使用孕激素保胎的孕婦比例（44.40%）要明顯升高；在孕24周前發(fā)病的孕婦中，早產(chǎn)組占比更大（早產(chǎn)組為19.40%，足月產(chǎn)組為8.50%），且差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。入院時，血清中膽汁酸水平≥40μmol/L的孕婦，在早產(chǎn)組中占半數(shù)，且膽汁酸水平≥100μmol/L的孕婦占11.10%，要明顯多于足月產(chǎn)組（P＜0.001）。而產(chǎn)前血液生化指標(biāo)中的球蛋白、尿素、肌酐、尿酸水平，早產(chǎn)組要低于足月妊娠組（P＜0.05）。

表6 早產(chǎn)組與足月產(chǎn)組基線資料及發(fā)病孕周

表7 早產(chǎn)組與足月產(chǎn)組產(chǎn)前血液生化指標(biāo)

2.3 不同發(fā)病孕周比較 本研究中，患有乙型肝炎疾病史的孕婦有20例，孕期使用孕激素保胎史的孕婦有47例，雙胎孕婦5例，人工授精孕婦8例。乙型肝炎疾病史對ICP的發(fā)病孕周具有顯著的影響（P＜0.05），且在孕早期（孕24周前）發(fā)病的ICP孕婦中，有近1/3的孕婦患有乙型肝炎（見圖1a）。孕期使用孕激素保胎這一高危因素，僅在以孕34周及孕37周作為診斷早發(fā)型ICP的截止孕周時具有統(tǒng)計學(xué)意義（統(tǒng)計值分別為0.014，＜0.001）（見圖1b）。而雙胎妊娠及人工授精兩個高危因素，在本次研究中對ICP的發(fā)病孕周沒有影響（P＞0.05）（見圖 1c、d）。

圖1 不同高危因素對ICP發(fā)病孕周的影響。（a）患有乙型肝炎疾病史；（b）孕期使用孕激素保胎史；（c）雙胎妊娠；（d）人工授精

3 討論

ICP對母體的影響主要表現(xiàn)為皮膚瘙癢、血清膽汁酸升高、遠(yuǎn)期肝功能受損等，對圍產(chǎn)兒而言，不僅有胎兒窘迫、自發(fā)性或醫(yī)源性早產(chǎn)、胎糞污染，甚至可能造成死胎甚至死產(chǎn)等［3］，血清總膽汁酸水平與圍產(chǎn)兒不良結(jié)局的發(fā)生率呈正相關(guān)。當(dāng)血清總膽汁酸水平達(dá)到或超過100μmol/L時，ICP孕婦的死胎率顯著升高［3］。目前認(rèn)為，ICP的發(fā)生與多種因素相關(guān)，如遺傳、激素、環(huán)境、胎兒-母體界面的免疫耐受平衡失調(diào)等［4］。ICP多發(fā)生于妊娠晚期，妊娠早期及中期發(fā)生的ICP少見，但會造成一系列不良妊娠結(jié)局，不同的高危因素可能對ICP的發(fā)病孕周具有影響。

本研究通過對166名ICP孕婦進(jìn)行回顧性分析發(fā)現(xiàn)，重度ICP的孕婦其早產(chǎn)的發(fā)生率、剖宮產(chǎn)率、羊水糞染率均顯著升高，新生兒出生體質(zhì)量較輕，且近半數(shù)的新生兒后續(xù)需轉(zhuǎn)入NICU治療。雙胎妊娠、孕期使用過孕激素保胎、ICP發(fā)病時間較早（孕24周前）的孕婦更易早產(chǎn)，早產(chǎn)的孕婦其血清總膽汁酸水平要高于足月產(chǎn)的孕婦。高危因素中的乙型肝炎疾病史、孕期使用孕激素保胎史對ICP的發(fā)病孕周具有影響，且在以孕34周作為診斷早發(fā)型ICP的截止孕周時兩者均具有統(tǒng)計學(xué)意義。

目前對于劃分早發(fā)型ICP和晚發(fā)型ICP的發(fā)病孕周仍有爭議。UYAR等［5］發(fā)現(xiàn)，以孕32周作為診斷截止孕周，早發(fā)型ICP患者的胎兒出生體質(zhì)量較低。但也有部分研究者認(rèn)為，以孕28周為作為診斷截止孕周，早發(fā)型ICP的不良妊娠結(jié)局發(fā)生率明顯升高，但若以孕32周作為診斷截止孕周進(jìn)行比較，兩組的不良妊娠結(jié)局的發(fā)生率和差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，因此認(rèn)為，早發(fā)型ICP的診斷截止孕周以孕28周較為合適［6］。LIN等［7］通過對407名ICP孕婦的回顧性臨床研究發(fā)現(xiàn)，以孕34周作為診斷早發(fā)型ICP的截止孕周最合適，與晚發(fā)型ICP（發(fā)病孕周＞34周）相比，早發(fā)型ICP發(fā)病早、病程長，且早產(chǎn)、胎兒低出生體質(zhì)量及胎兒窘迫的發(fā)生率較高。

BATSRY等人通過對56例雙胎妊娠及186例單胎妊娠的ICP孕婦研究發(fā)現(xiàn)，雙胎妊娠的ICP孕婦的診斷要早于單胎妊娠孕婦，且其血清總膽汁酸水平明顯升高［8］，認(rèn)為是ICP發(fā)病的一個高危因素。且人工授精的雙胎妊娠孕婦在孕28周前發(fā)生ICP的風(fēng)險較高，其臨床癥狀和圍產(chǎn)期結(jié)局較差［9］。本次的研究對象中，雙胎妊娠及人工授精的孕婦占比較少，僅發(fā)現(xiàn)雙胎妊娠的ICP孕婦易早產(chǎn)，且這兩種高危因素對ICP的發(fā)病孕周無明顯影響。

妊娠期間孕婦體內(nèi)的性激素水平顯著升高，研究表明，性激素可能下調(diào)了膽汁酸轉(zhuǎn)運體的活性，如BSEP（膽鹽輸出蛋白）、NTCP（Na+-?；悄懰峁厕D(zhuǎn)運體）、OATP（有機陰離子轉(zhuǎn)運體），從而抑制了膽汁酸由肝臟排出至腸道內(nèi)并由血液轉(zhuǎn)運至肝臟內(nèi)的過程［10］。當(dāng)孕期使用孕激素進(jìn)行保胎時，外源性增加了孕婦體內(nèi)孕激素水平，目前研究發(fā)現(xiàn)，孕期使用孕激素保胎史是ICP發(fā)病的高危因素［11］。本研究發(fā)現(xiàn)，孕期使用孕激素保胎的ICP孕婦其分娩孕周＜37周，且當(dāng)以孕34周作為診斷早發(fā)型ICP的截止孕周時，該高危因素具有統(tǒng)計學(xué)意義。

乙型肝炎病毒（HBV）感染和相關(guān)疾病是一個公共衛(wèi)生問題，據(jù)估計，全世界約有2.57億人為慢性乙肝攜帶者，且在我國2018年的乙肝表面抗體陽性率為6.89%［12］。研究發(fā)現(xiàn)，患有乙型肝炎的孕婦，其ICP的發(fā)病率明顯升高［13］。這可能與HBV包膜蛋白與肝臟中的NTCP轉(zhuǎn)運體特異性結(jié)合，介導(dǎo)HBV侵襲和感染［14］，抑制膽汁酸從肝臟中排出至腸道內(nèi)有關(guān)。本次研究也證明了乙型肝炎疾病史是ICP的高危因素，且對ICP的發(fā)病孕周具有顯著的影響。

正常妊娠時胎兒的膽汁酸經(jīng)由胎盤轉(zhuǎn)運至母體，并由母體重吸收或排出體外，而對于ICP患者，膽汁酸的轉(zhuǎn)運途徑逆轉(zhuǎn)為由母體轉(zhuǎn)運至胎兒，高濃度的膽汁酸影響著胎兒的安全［15］，需在妊娠期間進(jìn)行定期監(jiān)測。且對于有乙型肝炎疾病史、孕期使用孕激素保胎史的孕婦，在孕34周前產(chǎn)檢時需定期篩查肝功能，以盡早地診斷ICP，改善ICP孕婦的圍產(chǎn)兒結(jié)局。