高頻rTMS 治療rt-PA 溶栓后腦卒中后抑郁患者的療效觀察

趙云飛 鄭春美

1.紹興市第七人民醫院精三病區，浙江紹興 312000；2.紹興市第七人民醫院精神科，浙江紹興 312000

腦卒中為神經系統的常見病、多發病，死亡率與致殘率較高，且后遺癥與并發癥發生的概率較高[1]。腦卒中后抑郁是腦卒中常見的并發癥之一，患者常伴有情感障礙、睡眠障礙，嚴重影響患者的生活質量，因此，對腦卒中后抑郁患者早期予以及時的抗抑郁治療可顯著提高存活率[2,3]。腦卒中后抑郁一般首選藥物治療，但起效慢、藥物不良反應大、價格貴，且老年患者對藥物的耐受性低，需要長期服藥等[4]。高頻重復經顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）是一種無創的電生理治療技術，能夠顯著治療患者的抑郁癥狀，該技術主要利用磁信號透過顱骨對患者大腦神經進行刺激[5]。本文主要探討高頻對行阿替普酶（recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA）對行rt-PA 溶栓后腦卒中患者的抑郁、情感障礙治療的效果，現報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2019 年4 月至2020 年4 月在紹興市第七人民醫院就診的行rt-PA 溶栓后腦卒中后抑郁患者102 例，納入標準：①患者均符合《各類腦血管疾病診斷標準要點》[6]中相關診斷標準；②臨床表現為抑郁、焦慮；HAMD 評分＞8 分。排除標準：①精神活性物質與非成癮物質所致抑郁患者；②伴有重度失語、耳聾、癡呆及抑制障礙影響抑郁情緒表達患者；③存在癲癇病史患者；④具有精神家族史或既往抑郁癥史患者；⑤無法配合本研究治療患者。102 例患者采用數字表法隨機分為兩組，每組各51 例，對照組患者中男31 例，女20 例，年齡54～71 歲，平均年齡（59.4±8.1）歲；研究組患者中男29 例，女22 例，年齡52～72 歲，平均年齡（58.9±9.5）歲，兩組患者的一般資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究入選患者家屬均對本研究知情同意并簽署知情同意書，本研究經紹興市第七人民醫院倫理委員會批準（倫理審批號：2018-003-01）。

1.2 儀器與藥物

CCY-Ⅰ型刺激儀（武漢依瑞德公司）；阿戈美拉汀（法國施維雅藥廠，國藥準字J2011062，規格25mg/片）。

1.3 方法

1.3.1 治療方法 對照組患者予阿戈美拉汀，每日晚上入睡前口服，最初服用劑量為25mg/d，后可以按照患者具體病情情況調整用藥劑量。研究組患者在對照組的基礎上予高頻rTMS 治療，由2 名主治醫師采用CCY-Ⅰ型刺激儀對患者進行治療，患者取平臥位，頭部不動，全身放松，圓形線圈直徑為125mm，患者的前額葉背外側皮質處為其中性位置，調整其位置，相切于頭皮。刺激儀頻率10Hz。選擇患者左側前額葉背外側區為刺激部位，每串的刺激時間4s，間隔時間20s，持續刺激20min，5 次/周。兩組患者均連續治療4 周。

1.3.2 漢密爾頓抑郁量表（Hamilton depression scale，HAMD）評分、漢密爾頓焦慮表（Hamilton anxiety scale，HAMA）評分 HAMD 評分采用漢密爾頓抑郁量表評估，大部分項目采用0～4 分的5 級評分法，少部分項目采用0～2 分的3 級評分法，得分越高表示患者抑郁程度越嚴重。HAMA 評分采用漢密爾頓焦慮表評估，所有項目采用0～4 分的5 級評分法，共14 個項目。

1.3.3 腦源性神經營養因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）、神經生長因子（nerve growth factor，NGF）水平、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）水平檢測 取患者晨空腹靜脈血5ml，置一次性真空無抗凝劑的采血管中，20～25℃環境下凝血60min，3000 轉/min 的離心機離心處理10min，分離血清，-20℃環境中保存。采用酶聯免疫吸附試驗法檢測腦源性神經營養因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）、神經生長因子（nerve growth factor，NGF）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）水平，并對酶標板進行標記、對標準品進行稀釋，然后分別設置標準、空白、檢測孔，標準孔添加標準品，空白孔添加終止液、顯色劑，檢測孔添加血清標本及抗體，封膜并搖晃均勻，37℃保溫箱內靜置保存60min 后，予去膜清洗，將水分吸干后各孔添加顯色劑并搖晃均勻，待顯色后加入終止液，空白孔為基準，使用酶標分析儀（無錫華文默克儀器有限公司，型號：DR-200Bn）450nm 處測吸光值，計算BDNF、NGF、TNF-α 及IL-6 水平。

1.3.4 神經功能缺損評分表（National Institute of Health stroke scale，NIHSS）評分、睡眠障礙表（sleep dysfunction rating scale，SDRS）評分及改良Barthel指數（modified Barthel index，MBI）評分 采用神經功能缺損評分表評定，主要包括失語、視野與感覺等，其得分越高，神經功能缺損程度越嚴重[7]。SDRS 評分采用睡眠障礙表進行評估，共10 個條目，采用0～4 分五級評分，得分越高患者睡眠障礙越嚴重[8]。MBI 評分采用改良Barthel 指數評分，得分越低病情越嚴重[9]。

1.3.5 療效評價 顯效：HAMD 評分改善＞75%，抑郁癥狀消失；有效：HAMD 評分改善24%～75%，抑郁癥狀明顯改善；無效：HAMD 評分改善＜24%，抑郁癥狀無改善。總有效率=（顯效+有效）/總例數×100%[10]。

1.4 統計學方法

采用SPSS 19.0 統計學軟件對數據進行處理分析。計量資料以均數±標準差（）表示，組間比較行獨立樣本t檢驗；其中計數資料以[例數（百分比）][（n（%）]表示，組間比較行χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后HAMD、HAMA 評分比較

治療前兩組患者HAMD 評分、HAMA 評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后，研究組患者HAMD 評分、HAMA 評分明顯低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者治療前后HAMD、HAMA 評分比較（，分）

表1 兩組患者治療前后HAMD、HAMA 評分比較（，分）

2.2 兩組患者治療前后BDNF、NGF 水平比較

治療前兩組患者BDNF、NGF 水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后，研究組患者BDNF、NGF 水平明顯高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者治療前后BDNF、NGF水平比較（，ng/L）

表2 兩組患者治療前后BDNF、NGF水平比較（，ng/L）

2.3 兩組患者治療前后NIHSS 評分、SDRS 評分及MBI 評分比較

治療前兩組患者NIHSS 評分、SDRS 評分及MBI評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后，研究組患者NIHSS 評分、SDRS 評分分別明顯低于對照組，MBI 評分明顯高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者治療前后NIHSS 評分、SDRS 評分及MBI 評分比較（，分）

表3 兩組患者治療前后NIHSS 評分、SDRS 評分及MBI 評分比較（，分）

2.4 兩組患者治療前后TNF-α、IL-6 水平比較

治療前兩組患者TNF-α、IL-6 水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05），治療后，研究組患者TNF-α、IL-6 水平明顯低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組患者治療前后TNF-α、IL-6水平比較（，ng/L）

表4 兩組患者治療前后TNF-α、IL-6水平比較（，ng/L）

2.5 兩組療效比較

研究組患者治療后的治療總有效率明顯高于對照組，差異有統計學意義（χ2=9.714，P＜0.05），見表5。

表5 兩組療效比較[n（%）]

3 討論

近年來，急性腦卒中發病率正呈現出不斷上升的趨勢，同時該病還具有較高的死亡率，嚴重影響患者的身心健康以及生活質量[11]。相關研究表明，腦卒中患者除了軀體疼痛外，引起的較多并發癥是抑郁，患者一般多表現為情感障礙、睡眠障礙及焦慮等，不利于患者病情的恢復[12]。腦卒中后抑郁是腦卒中常見的并發癥，該病發病后患者出現活動能力減退、情緒低落及思維遲緩等情感障礙相關疾病[13]。腦卒中后抑郁增加了患者的死亡率，使患者的神經功能得到冥想減緩，且該病發病較為隱襲，不易被察覺，導致抑郁等癥狀不能被及時發現[14]。腦卒中后抑郁的發病機制較為復雜，主要包括行為心理、生物機制及社會因素，也可能與急性缺血性卒中腦細胞的損傷、腦葉皮質下功能障礙有關[15]。TMS 廣泛用于神經、精神病患者的治療，rTMS 是一種非侵入性的檢查與治療方法，利用磁電轉化、在腦皮質局部形成電流刺激，用于改變神經突觸與受體的功能[16]。

Towfighi等[17]研究表明，中樞神經系統5-羥色胺與去甲狀腺素降低在腦卒中后抑郁的發生與發展中起重要作用。本研究結果顯示，高頻rTMS 可有效地改善患者的焦慮、抑郁情緒。目前有研究顯示，高頻rTMS 已有將其作為標準治療抑郁癥的方法。Lefaucheur等[18]研究表明，rTMS 治療抑郁、焦慮障礙方面具有肯定的效果，主要的治療機制為rTMS能提高腦內去甲腎上腺素、乙酰膽堿類神經遞質及5-羥色胺水平，調整雙側大腦皮質興奮性，增加局部腦血流量與代謝水平存在關聯。BDNF、NGF 對神經細胞的死亡具有決定性作用，對神經細胞的維持以及分化過程均有所參與，為神經營養因子家族重要成員，主要存在于皮質與海馬中，可營養、支持NE 神經元、5-羥色胺。BDNF 水平與腦卒中后抑郁的發生與預后密切相關，它可以降低谷氨酸水平，損傷神經元，明顯改善神經元的可塑性，同時它還可以增強多巴胺能神經元及5-羥色胺能神經元的活性，是腦卒中后神經元再生的關鍵[19]。腦卒中會造成大量神經細胞壞死，導致NGF 合成減少，而神經元損害及神經細胞因子減少二者之間相互促進，導致神經細胞得不到較好的保護。NGF 是一種神經細胞生長調節因子，具有增加神經元營養及促進突起生長的作用，對神經元的發育、分化、生長、再生和功能特性的表達具有重要的調控作用[20]。本研究結果顯示，高頻rTMS 能限制提高 BDNF、NGF 水平，引起BDNF、多巴胺等多種神經遞質改變，增加神經元興奮性基因表達，區域性功能重建，改善抑郁障礙，促進患者神經功能的恢復[21]。本研究結果顯示，高頻rTMS 可改善患者的神經功能、睡眠障礙及MBI 評分。

炎性反應不僅參與動脈斑塊性質的改變過程，在腦卒中病情演變過程中發揮了重要作用，還可以直接參與抑郁癥的發生[22]。TNF-α、IL-6 是較為重要的炎癥因子，其能夠調節中樞神經系統，影響神經遞質的合成、分泌及代謝等過程[23]。Chen等[24]研究表明，腦卒中后抑郁患者的血清炎癥因子TNF-α、IL-6 水平明顯升高，主要是通過伴有單核巨噬細胞或淋巴細胞激活。本研究結果顯示，高頻rTMS 可抑制患者炎性反應。高頻rTMS 通過聚焦磁場變化，有效調節腦組織與神經細胞興奮性，于情緒活動對應腦功能區發揮作用，促使患者精神活動發生改變與調整，有效調節情感與認知相關區域聯結，選擇左背外側前額葉作為刺激部位，改善認知及執行功能，調整患者情緒，達到抗抑郁的目的[25]。本研究證明高頻rTMS 對行rt-PA 溶栓后腦卒中后抑郁患者治療效果顯著。

綜上所述，高頻rTMS 對行rt-PA 溶栓后腦卒中后抑郁患者治療效果顯著，能有效改善患者的情感障礙、神經功能及睡眠障礙，值得臨床推廣和應用。