子宮內膜癌保留生育功能治療現狀及存在問題

蔣麗云

青海省婦女兒童醫院 青海 西寧 810000

近年來隨著子宮內膜癌（endometrialcancer，EC)發病年齡的逐漸年輕化，現代女性結婚、生育年齡的延遲及EC患者多合并不孕，越來越多患者尚未完成生育或有生育要求，這對EC保留生育功能治療療效的關注日漸增多，也對EC保留生育功能治療提出更高的要求。現結合近年來取得的研究進展，探討了以大劑量孕激素治療為基礎，聯合宮腔鏡下病灶切除術、LNG-IUD、GnRH-a、AIs等EC保留生育功能治療方案的療效及預后，以及復發后二次保守治療的療效及超適應證患者的臨床處理爭議等問題，作出綜述如下。

1 EC保留生育功能治療的必要性與可行性

EC是指發生于子宮內膜上皮的惡性腫瘤，是婦科常見且多發的疾病。手術治療是目前EC的主要治療方式，罹患EC者若無生育要求，均需行傳統全面分期手術，即腹水/腹腔沖洗液細胞學檢查+全子宮+雙側附件切除+淋巴結評估+子宮外累及和病變的評估，進一步的治療基于手術方式及病理分期。但手術使患者永久的失去了生育功能。隨著越來越多育齡期者尚未完成生育或有生育要求，保留生育功能治療的必要性日漸顯現。根據EC發病機制，長期雌激素刺激無孕激素抵抗是導致子宮內膜細胞癌變的主要原因之一。且生育年齡發生的EC大部分為早期高分化、雌激素和孕激素，生結的1%～2%，合并卵巢惡性腫瘤或卵巢轉移的風險約為1%，若未合并高危因素，5年生存率近100%[1]。Gonthiei?等分析了1284例IA期EC臨床特征顯示淋巴結轉移率:G1無心梗0.5%、G2/G3無心梗2.1%、G1伴心梗1.6%、G2/G3伴心梗4.3%[2]，這為EC保留生育功能治療提供了可行性依據，采用保留器官、重塑功能的逆轉腫瘤機制理念[3]。通過大劑量孕激素拮抗雌激素的作用而抑制內膜生長、阻礙內膜細胞有絲分裂，使病變內膜發生萎縮、向分泌期轉化，達到抗腫瘤的目的。

2 EC保留生育功能治療方案

2.1 單獨口服孕激素:持續高劑量孕激素是EC保留生育功能的基礎治療，口服孕激素常用藥包括醋酸甲輕孕酮（MPA)或甲地孕酮（MA)。文獻報道EC保留生育功能治療的完全緩解（CR)率約為60.17%～84.4.0%，妊娠率30.4%～52.0%，復發率26.0%～36.7%[4]。CR率在不問治療方案和研允中存在差異，Ohyagi等指出單獨使用MPA復發率較高約56.25%，建議聯合使用[5]。一項研究隨訪了30例早期EC患者，口服孕激素治療6個月后CR20%，部分緩解（PR)率73.7%，臨床有效率93.3%，復發率6.7%，隨訪12～28個月，36.7%成功妊娠，36.67%治療6個月后體質量增加8～14kg，余無明顯不適[6]。表明單獨口服孕激素治療療效尚可。有個案報道1例14歲日本女孩G1IA期EC，單獨口服MPA治療26周后組織病理學檢查未發現病灶，后予以小劑量雌激素-孕激素貫續療法保護內膜治療，定期隨訪均未顯示疾病復發[7]，提示單獨口服孕激素治療可用于青春期女患者。Andress等研究了14例EC患者顯示治療后CR78.57%，21.42%復發。僅1位自然妊娠到10周流產[8]。一項研究回顧了30例子宮內膜病變患者，包括子宮內膜不典型增生（AEH)24例、早期EC6例，結果顯示單獨口服孕激素治療AEH療效和妊娠結局優于早期EC[9]。魏靜等回顧性分析了AEH25例及早期EC20例患者，采用單獨口服孕激素治療后CR82.2%(AEH組為92%，EC組為70%)，6.7%部分緩解，1例EC持續存在行手術治療（病理提示子宮內膜樣腺癌G33B期），1例EC患者進展為子宮內膜樣腺癌G1-期。AEH組妊娠率為36.4%，EC組為22.2%[10]。提示早期EC及AEH口服孕激素保留生育功能的治療是有效的，但妊娠率較低且存在病情進展的風險。

2.2 宮腔鏡下病灶切除聯合口服孕激素:近年來，國內外不少關于宮腔鏡病灶切除聯合口服孕激素治療成功的報道。在宮腔鏡直視下可選擇性切除病灶，減輕腫瘤負荷，對切除的病變組織進行病理分期，排除非適應癥患者[11]。Falcone等分析了28例G1級早期EC患者予該方案治療，85.7%達到了持久的CR，中位持續緩解時間95個月（9～175個月），妊娠率93.3%，活產率86.6%，顯示了宮腔鏡聯合孕激素治療具有顯著的療效及完全緩解持續時間長[12]。胡家萱等研究者對比分析了70例宮腔鏡電切術聯合口服MA，以及單純口服MA治療的患者療效，結果顯示聯合治療組CR率為80%、復發率17.86%、足月分娩率85.19%，均顯著優于單純口服MA治療組的54.29%、68.42%、46.15%，差異有統計學意義（2<0.05)[13]。一項Meta分析顯示試驗組的49例患者，總有效率81.63%，妊娠率48.98%，活產率42.86%。顯著高于49例單純口服孕激素組：總有效率61.22%，妊娠率24.49%，活產率16.33%[14]。均證實宮腔鏡下病灶切除術聯合口服孕激素療效優于單純口服孕激素，可最大限度保護患者的生育能力，提高妊娠成功率，是一種安全、可靠且新穎的替代方法。

2.3 宮腔鏡下病灶切除聯合LNG-IUD:因左訣諾孕酮宮內緩釋系統（LNG-IUD)可局部釋放高效孕激素，避免了口服孕激素的全身副反應且依從性高，臨床使用逐漸增多。NCCN2019年指南將LNG-IUS納入EC保留生育力治療方案，但是否能單獨應用作為高效口服孕激素的替代尚需進一步臨床研究證實。有文獻報道單用LNG-IUS治療的復發率較高，也有學者指出LNG-IUD不能完全阻止非典型子宮內膜增生發展為腺癌。2019年CRHA專家共識強調只有當MA、MPA規范治療無效時可嘗試LNGIUS+GnRHa治療[15]。一項運用Meta方法分析了273例年輕EC患者行宮腔鏡病灶切除術聯合LNG0UD治療的CR率為94%，復發率6%，妊娠率70%，分娩率55%[16]，顯示聯合宮腔鏡療療效佳，不但能夠有效清除病灶，可作為年輕EC 者保留生育功能治療的有效方式。

2.4 GnRHa聯合口服AIs/LNG-IUS:有研究指出抑制外周和卵巢來源的雌激素可能比單獨使用抗雌激素治療更有效，促性腺激素釋放激素激動劑（GnRHa)通過抑制卵巢產生卵泡刺激素、黃體生成素，減少了雌激素的產生。肥胖EC患者中雄激素向雌激素的外周轉化是過量雌激素的主要來源之一，芳香化酶在雄烯二酮和睪丸酮向雌酮和雌二醇的轉化中起重要作用，是雌激素合成的限速酶，芳香化酶抑制劑（AI)可以有效地阻斷卵巢和外周脂肪組織合成雌二醇，從而治療雌激素依賴性疾病，二者均可以用作口服孕激素的輔助治療。研究顯示口服孕激素治療的有效率為68%～85%，復發率為30%～40%。體質指數與有效率和復發率相關，當BMI>35kg/m2時，易導致治療失敗和復發[17]。Park等學者也認為治療前和治療后的BMI$25k//m2是治療反應和高復發的顯著預測因素[18]。一項研究分析了6例BMI在（35.0±1.4)k//m2的早期EC患者，予每4周肌內注射3.75m/GnRHa(曲普瑞林）和AIS(來曲唑）每天2.5m/口服，5例僅3個月達到CR(83%)，另外1例6個月達到CR，妊娠率和活產率分別為50%和75%，中位隨訪4年無復發[19]。

提示GnRHa聯合AI/對年輕的肥胖EC患者有效，可能達到CR的時間更短、反應率更高。然而該研究的樣本量很小，且所有患者治療期間均出現更年期樣癥狀，顯示出明顯的藥物不良反應。因目前仍缺乏大樣本高質量臨床證據支持，建議僅用于孕激素輔助治療。Fan等對比分析了早期G1EC患者619例不同保守治療方案療效。發現456例僅服用口服孕激素治療的CR率76.3%，復發率30.7%和妊娠率52.1%;73例宮腔鏡下病灶切除聯合口服孕激素治療組的CR率95.3%,復發率14.1%,妊娠率47.8%。90例宮內LNG-IUS聯合GnRHa/口服孕激素治療組的CR率72.9%#復發率11.0%和妊娠率為56.0%[20]。也有研究顯示僅采用激素治療的妊娠率在35%～60%之間，但聯合宮腔鏡治療后妊娠率增加到70%左右[21]。均顯示宮腔鏡切除聯合口服孕激素治療的CR率較高，僅接受口服孕激素治療復發可能性更大，LNG-IUS聯合GnRHa/口服孕激素，具有令人滿意的妊娠率和低復發率。

3 復發者的處理

文獻報道EC保留生育功能治療后，如未能成功妊娠，短期復發率高達20%～33.2%，總復發率約30%～40%，中位復發時間約15個月（4～66個月）[22]。目前對于復發的患者如何處理仍存在爭議。多數學者認為復發后應該及時手術，也有學者認為，若EC初次單藥治療后復發，可以采用加大劑量或聯合用藥，仍可取得良好療效。一項對27例（AEH16例、EC11例)保守治療后復發，再次行保留生育治療的患者研究顯示CR率達到81%，妊娠率75%，活產率為41.66%，再次復發23%，但27例復發后再次接受保守治療的患者均無瘤生存[23]。有文獻報道AEH和早期EC復發后，再次保留生育功能治療的CR率81.5%，妊娠率62.5%，活產率31.3%。一項納入156例保留生育功能EC患者，初次治療CR率93.6%，復發率34.6%，再次保守治療后，CR率76.2%，活產率12.5%[24]。目前重復治療尚未達成共識，治療期間長期監測和定期評估非常重要。

4 超適應證者的處理

大多數指南對保留生育功能治療適應證局限于G1IA期子宮內膜樣腺癌，G2/G3級、侵犯子宮肌層不建議保守治療。一項SEER數據庫的長期隊列研究顯示，對于低級別早期EC患者，孕激素或手術治療生存率無明顯差別，但保留子宮對于G2/G3且局限于內膜的EC，會顯著降低5年生存率[25]。有文獻報道早期G3級、非腺樣EC淋巴結侵犯率達10%。一項口服MPA聯合宮內LNG-IUS治療的研究顯示，5例G2EC患者中3例獲得CR，獲得CR后14個月1例復發，再次接受MPA聯合LNG-IUS治療后6個月內達到CR[26]。Falcone等隨訪23例G2級EC保留生育治療，CR率73.9%，復發率為41.1%[27]，提示口服MPA聯合LNG-IUS治療可能對G2局限內膜EC有效。另一項對G2級8例患者的臨床資料分析及隨訪后發現，予口服孕激素或GnRHa聯合LNG-IUS治療后CR率為87.5%，達到CR的中位時間3個月，CR后的復發率42.8%，總體活產率66.7%[28]，這樣的療效可與G1級局限于內膜的患者相媲美，顯示保留生育功能的治療可能對G2局限于內膜的EC患者同樣有效。另一項基于人群的大樣本隊列研究對1106例45歲以下局限于內膜的G2/G3級EC者進行了臨床分析，其中849行全子宮雙側附件切除術，96例行全子宮雙側輸卵管切除，49例接受了保留生育功能治療，5年生存率分別為99.3%、98.9%和86.2%。顯示保留卵巢治療具有可行性和安全性，對局限在子宮內膜的G2/G3級EC者的生存率沒有影響，但早期G2/G3保留生育功能治療死亡風險增加[29]。但目前對G2-G3級保留生育功能治療者臨床病例僅少數報告，其安全性和有效性還有待大樣本研究證實。

對子宮內膜淺肌層浸潤者，因保守治療前對病灶深度的正確評估、宮腔鏡手術處理方式、妊娠結局等都具有很大的挑戰性和未知性，目前臨床治療成功經驗尚少，大部分學者也不推薦保留生育功能治療。婦科腫瘤研究組（gynecologiconcologygroup)發現，病灶局限于內膜者僅1%存在盆腔淋巴結轉移，而侵犯肌層>2/3時風險增加25倍。2017年BGCS指南及2019年CRHA專家共識提出對淺肌層侵犯G1級患者可嘗試保留生育治療，其余指南對此均未提及。因此我們需要更高質量的前瞻性隨機對照研究以獲得更有力的證據支持。

5 生育情況和隨診進展

根據目前的系統評價和薈萃分析，保留生育功能治療對育齡期女性是安全可行的。但妊娠結局并不樂觀，不僅多數患者本身就合并多囊卵巢綜合征、胰島素抵抗等致不孕的疾病，而且部分患者在妊娠之前就出現了疾病復發。有研究顯口服大劑量孕激素治療的妊娠率低于46%，且一半以上需借助于輔助生殖技術助孕，活產率僅為35%，且復發率可高達33.8%，長期緩解率<50%，多數在2年內復發[30]。因隨診時間、治療方案及妊娠情況各異，不同研究中復發率不盡相同。一項對涉及445例EC和AEH患者的預后分析顯示，口服孕激素治療為主的妊娠率為28.8%，活產率19.6%，復發率25.0%。另一項研究對宮腔鏡下切除癌灶后口服孕激素和/或放置宮內節育器的患者中位隨訪40個月（11～82個月），11%復發。也有學者對60例早期EC患者中位隨訪7個月（1～25=月），活產率25.0%，復發率5.4%，中位復發時間為7個月（3～28個月）。Ramirez等對81例保守治療患者的追蹤顯示，接受大劑量孕激素口服治療后，約75%的患者在平均12周達到CR，但平均20個月后有76%的患者復發。Ferrandina等報道了1例30歲的早期EC患者予以大劑量孕激素治療后成功妊娠和分娩。但隨診8個月后MRI和CT掃描顯示遠處轉移，剖腹探查發現子宮旁、卵巢、宮頸和網膜轉移。由于復發率相對較高，2019年NCCN指南及2016年歐洲共識均建議，患者完成生育后行預防性筋膜外全子宮+雙側附件切除術及分期手術，對于強烈要求繼續保守治療者應充分知情同意，繼續給予小劑量孕激素及LNG-IUS等保護內膜措施治療。

6 總結

根據目前研究進展，對I期患者采取保守治療后進展為浸潤癌的風險很低。即使保守治療期間疾病進展，通過EC標準手術治療，其5年生存率與直接手術者無明顯差異。一項追蹤保守治療失敗的14例EC和5例AEH的預后顯示，保留生育功能治療失敗后切除子宮的IA期患者的5年生存率為100%。提示對于局限于內膜的早期EC藥物保守治療并不會明顯改變疾病的進程，延遲手術也并未影響生存和預后。但目前保留生育功能仍不是EC的標準療法，需詳盡告知患者治療目標僅僅是推遲了最終的根治手術，留出一段時間以便完成生育，但并不能治愈疾病。且現今臨床因大部分小樣本研究數據的差異性，并不能得出確切的結論。保留生育功能治療存在效果不佳、病情進展仍需手術、合并卵巢癌及發生隱匿性淋巴結轉移、完全緩解后復發等風險。隨著我國二孩政策的不斷開放，患者對再次生育需求的渴望也給保留生育功能治療帶來了新的挑戰:成功逆轉并完成生育的患者可否接受繼續維持治療有機會再次妊娠？復發者為實現生育是否可行再次保守治療;對局限于內膜的G2/G3級患者保留生育功能治療是否仍是絕對禁忌等問題，均值得臨床進一步探索。另外孕前宮內大劑量孕激素的使用，對子代體格生長、健康狀況及智力水平等發育是否有影響，也尚需更進一步的研究證實。總而言之，我們應在嚴格掌握適應證的前提下，規范治療、嚴密監測、多學科協作等努力下圓患者做母親的愿望。