對MAH 委托生產的檢查重點及監管難點分析

馬艷紅

江蘇省藥品監督管理局審評中心,南京 210002

《藥品管理法》第六條明確規定，國家對藥品管理實行藥品上市許可持有人制度，藥品上市許可持有人依法對藥品研制、生產、經營、使用全過程中藥品的安全性、有效性和質量可控性負責。同時，第三十條進一步明確了藥品上市許可持有人的法定代表人、主要負責人對藥品質量全面負責。從法律層面上明確了藥品上市許可持有人是藥品整個生命周期中藥品質量的第一責任人。

2020 年7 月1 日起正式實施的《藥品生產監督管理辦法》和作為具體實施配套文件的《國家藥監局關于實施新修訂〈藥品生產監督管理辦法〉有關事項的公告》（2020 年第47 號），全面落實了《藥品管理法》 中的藥品上市許可持有人制度（以下簡稱MAH 制度）、優化了相關行政審批流程、強化了對藥品全生命周期的監督管理要求，明確了在MAH 制度下藥品的上市許可與生產許可相分離的新的管理模式，拓展了藥品上市許可持有人的業務路徑，包括：①允許藥品研制機構作為藥品注冊申請人申報注冊，獲得藥品注冊證書成為持有人；②允許持有人自行生產，或者委托他人生產；③允許持有人持有的藥品自行銷售，或委托有經營資質的企業銷售。

這一政策極大地增強了藥品研發機構的研發積極性，也為研發能力較弱的生產企業提供一條可持續的生存之路，有利于進一步優化我國醫藥行業的資源配置，使得研發、生產、經營等各環節更加順暢，同時對于鼓勵藥品創新、提高藥品質量、減少低水平的重復等方面具有重要意義[1]。

1 江蘇省藥品研發類持有人檢查情況分析

1.1 基本情況及現場檢查關注重點

自MAH 制度正式實施以來，2020 年7 月1 日至2021 年4 月30 日江蘇省藥品監督管理局審評中心（原江蘇省食品藥品監督管理局認證審評中心）共接收各類型藥品生產許可檢查申請涉及企業共計61 家，其中自行生產的20 家，委托他人生產的37 家，受托生產的4 家，委托他人生產的情形占比最高約60.7%，委托他人生產的企業中又以藥品研發類持有人為主，約有30 家。

針對不同類型的企業，江蘇省為適應新的監管形勢，采取了一系列的措施，如制定了《江蘇省藥品生產許可檢查標準》，將生產許可檢查類型分為A、B、C、D 四個類別，其中研制機構申辦藥品生產許可證的為B 類。針對這一類型企業，從質量管理、機構與人員、廠房設施與設備、檢驗與委托檢驗、物料與產品、確認與驗證、文件、生產管理等八個方面開展全方位的現場檢查，同時更側重與受托方在體系運行中銜接的有效性，檢查時重點關注：①組織機構的建立情況，是否與產品質量、生產、安全管理相適宜，各部門職責規定是否清晰。②人員配備情況，關鍵人員（包括企業負責人、生產管理負責人、質量管理負責人、質量受權人）是否為全職人員，關鍵人員、技術人員的資質、職責、培訓、考核、履職情況。③質量保證體系建立情況，質量管理體系是否包含了對受托生產企業的監督機制、人員管理制度、物料和產品管理、生產管理制度、產品檢驗放行制度、不良反應監測制度、產品質量追溯制度、年度產品質量回顧分析報告制度、應急處置制度、檔案管理制度等方面，相關活動是否完成相應的記錄或報告，以及與受托生產企業的質量保證體系文件能否有效銜接。④對受托生產企業的生產條件、技術水平、質量管理情況及多產品共線生產風險評估的考察情況以及擬委托產品的清潔確認情況，是否形成評估報告并作出結論性意見。⑤物料供應商的選擇、管理和審核及供應商檔案建立情況，是否明確委托方與受托方在供應商管理和物料采購的權責。⑥委托進行藥品生產相關活動（包括儲存、運輸）簽署的委托協議和質量協議的制定和執行情況，以及上市許可持有人責任落實情況。⑦自行檢驗的企業，具備符合GMP 要求的質量控制實驗室；委托檢驗的，需確認承檢方具備符合要求的質量控制實驗室。

1.2 檢查過程中發現的常見問題

1.2.1 人員資質不符合要求在藥品研發類持有人企業中有25 家涉及關鍵人員資質不符合要求，問題主要集中在兩個方面：一是關鍵人員非企業全職人員，如企業負責人在集團公司或集團的下設子公司任職或同時兼任多家關聯公司的企業負責人；二是關鍵人員不具備藥品生產和質量管理實踐經驗，如質量負責人、生產負責人只有在藥品研發企業的任職經歷，無藥品生產企業相關經驗或雖在藥品生產企業任職，但相關從業年限不足等。

1.2.2 人員培訓管理不到位在現場檢查過程中發現部分人員培訓管理不到位，主要有兩種情形：一是培訓內容不全面，新出臺的法律法規得不到及時宣傳貫徹、GMP 相關知識未深入培訓，從而導致人員對GMP 的理解不足，浮于表面；二是培訓考核方式單一，培訓效果缺乏有效的考核措施，如部分企業采取自學的方式、但未對自學效果進行評估。

1.2.3 質量管理組織機構和文件體系不健全研發類持有人企業的質量管理組織機構和文件體系不健全，主要體現在三個方面：一是質量管理組織機構設置不完善，缺少相關職能部門，如有些企業認為委托生產企業不涉及生產環節，從而不設置生產管理部門、采購部門；還有些企業產品檢驗由受托方完成，認為自身不涉及檢驗環節，從而不設置質量控制部門。二是各職能部門之間的職責劃分不清晰，存在質量管理職責上的交叉或盲點。如有些企業質量管理部門和人事部門都有對新進人員開展培訓的職責，但對各自要負責的培訓內容未做詳細規定，導致新人培訓無法落實落細。三是管理文件制定不全面。如有些企業未建立藥品不良反應監測與報告制度、賠償制度、追溯制度、藥品安全事件處置制度等，導致在落實持有人主體責任和產品全生命周期質量管理存在真空地帶。

1.2.4 未與受托方的質量管理體系有效銜接由于持有人自身的組織架構和質量管理模式與受托方之間存在差異，且持有人在藥品上市生產、流通、上市后監測等各環節的實踐經驗欠缺，兩者之間的質量管理體系在有效銜接上容易出現問題，從而導致持有人在履行責任與義務時存在困難，常見的問題有兩個方面：一是藥品委托生產質量協議不符合要求，如未簽訂質量協議，把它等同于委托生產協議，質量協議不是實際發生委托活動的雙方簽署，質量協議內容未按照 《藥品委托生產質量協議指南》（2020 年版）相關要求制定，質量協議中部分具體工作職責未根據實際情況進行劃分等。二是與受托方文件管理體系脫節，未明確各自在質量管理事項中的參與程度和批準流程，導致雙方文件各行其是，對同一問題的處理流程不統一。如有的持有人文件規定生產過程中發生偏差的，需開展偏差調查形成調查報告，調查報告經委托方審核簽字后方能關閉，但受托方的偏差管理規定未對委托方職責進行規定；還有的持有人對變更控制按分類級別來確定變更控制的審核程度，但受托方文件未做相關規定。

2 藥品研發類持有人監管的難點

2.1 持有人與第三方機構合作開展質量研究

在審查時發現，部分企業研發選擇與第三方機構合作開展質量研究，在申領藥品生產許可證現場檢查時現場僅有辦公場地。建議針對這類持有人的監管，應重點檢查其組織機構設置和專業技術人員的數量及能力，從而判斷是否具備有從業資質及管理隊伍。如關鍵人員是否符合相應的資質條件要求；質量、生產、藥物警戒等專業技術人員的配置，是否能夠滿足履行藥品上市后質量管理及風險監控的要求，并能對受托方進行有效的監督和管理；上市放行人及其團隊是否具備藥品生產、放行的實踐經驗和對質量風險的辨識、調查、評價的能力，是否可以滿足品種在上市后不良反應監測與評價的需求等[2]。

2.2 開展跨省延伸檢查

部分持有人的受托方為省外藥品生產企業，這類跨省的藥品委托生產增大了監管的難度，對持有人的監督檢查由持有人所在地的省級藥品監督管理部門來負責，同時還需對受托生產企業進行延伸監督檢查。若持有人同時委托多家企業生產，甚至還需要跨多省進行延伸監督檢查，監管部門將會面臨很大的監管壓力。各省級藥品監督管理部門采取屬地監管的模式，已不再適應MAH 制度下的監管要求，需借助于跨行政區域的互聯互通、資源共享來實現監管效率的提升。目前跨行政區域監管一體化的模式已具雛形，比如長三角、京津冀魯、泛珠三角等一體化，能夠增強區域協作的凝聚力，有利于監管部門在監管上發揮1+1＞2 的合力[2]。但是，跨行政區域監管一體化的溝通協調機制則亟待完善，只有落實好監管檢查資源才能夠支撐延伸監督檢查工作的開展。不同的省級監管部門之間建立起信息資源共享和聯合溝通機制，才能夠全面掌握本區域監管對象的質量信息及可能存在的風險。

2.3 藥品質量首負責任制的實施

《藥品管理法》第一百四十四條明確規定，藥品上市許可持有人、藥品生產企業、藥品經營企業或者醫療機構違反本法規定，給用藥者造成損害的，依法承擔賠償責任。因藥品質量問題受到損害的，受害人可以向藥品上市許可持有人、藥品生產企業請求賠償損失，也可以向藥品經營企業、醫療機構請求賠償損失。接到受害人賠償請求的，應當實行首負責任制，先行賠付；先行賠付后，然后可以依法追償。

藥品質量首負責任制在一定程度上能對藥品的生產、銷售、使用環節中的涉及到的責任方起到反向促進作用，各環節嚴格履行藥品質量責任制以避免藥品發生質量問題，最大限度避免賠償和被追償的可能。但現階段還需要制定出相關配套文件，明確責任主體賠付的具體細節，包括賠付的流程、標準、責任履行等一些明確、具體、可操作性強的細則。

為了有效保障研發類持有人企業的風險防控和責任賠償能力，《藥品管理法》中規定，對申請注冊的藥品，國務院藥品監督管理部門會對申請人的風險防控和責任賠償能力進行審查。企業的責任賠償能力是動態變化的，在監管過程中建議關注持有人建立的風險保障措施，以及與擔保人簽訂的擔保協議，或者與保險機構簽訂的保險合同是否與生產品種的藥物安全風險相適應[3]。

2.4 委托生產產品的知識產權保護

在MAH 制度下，不具備生產能力的藥品研制機構可通過委托生產經營的形式進行藥品上市生產銷售，在一定程度上降低了藥物創新的門檻。但在藥品委托生產過程中受托生產企業可能會掌握委托方的核心技術，存在泄密的風險，導致持有人蒙受巨大的損失。經查閱，我國現行的法規尚無對MAH 制度下持有人在知識產權保護方面的細節規定，持有人處于相對被動的地位，從而導致在委托生產過程中可能產生知識產權問題的糾紛。在此背景下，質量協議就尤為重要，現階段雖已配套出臺了《藥品委托生產質量協議指南》（2020 版）作為質量協議的行業指導原則，但其中關于約束知識產權保護的條款需要進一步完善，同時，在MAH 制度下的知識產權保護方面的法規還需建立，這樣才能讓想委托生產的研發企業真正放心地去委托合作伙伴[4]。

3 結語

綜上，通過總結分析藥品研發類持有人企業在檢查中出現的問題，不難發現這類企業由于缺乏對產業鏈中下游的管理實踐經驗，對藥品由研發階段放大至生產階段將面臨的困難容易預估不足，故而監管部門應高度重視這一類型企業的藥品生產許可證的發放，把好第一道關。對已取得藥品生產許可證的持有人，要關注產品上市后的監管環節，讓企業承擔起藥品全生命周期中的第一責任人職責，對其取得藥品注冊證書的藥品質量負責，確保藥品在生命周期內安全、有效和質量可控。