慢性偏頭痛的病理生理機制研究現狀及針刺潛在作用機制探討

喻 珮 劉 璐 趙洛鵬 徐曉白 王 鵬 李 彬

(1 首都醫科大學附屬北京中醫醫院針灸中心，針灸神經調控北京市重點實驗室，北京，100010； 2 北京中醫藥大學，北京，100029)

慢性偏頭痛是一類反復發作的，由遺傳和環境因素共同影響的腦部功能障礙性疾病，通常由偏頭痛進展而來，表現為每月頭痛超過15 d，持續3個月及以上。主要特征為單側或雙側交替發作、中重度、搏動性頭痛以及勞累后加重為主，通常持續4～72 h，同時可能伴隨畏光、畏聲、惡心、嘔吐等[1]。慢性偏頭痛在普通人群中的發病率為1%～2%[2-4]，然而在偏頭痛患者中，慢性偏頭痛發病率則高達8%，并且隨著年齡的增長，慢性偏頭痛患者比例逐步攀升[3]。現在慢性偏頭痛已成為嚴重損害患者社會功能和生命質量的神經內科常見病，與發作性偏頭痛比較，慢性偏頭痛患者更容易存在心理共病，其抑郁、焦慮和其他慢性疼痛的患病率高出2倍[5]，給患者家庭和社會造成了極大的負面影響。

慢性偏頭痛的病理生理機制目前尚不完全清楚，專家學者根據探討研究提出了多種學說，當前非典型疼痛處理、中樞致敏、皮質高興奮性和大腦可塑性改變受到廣泛關注。本文從以上幾個方面對慢性偏頭痛的病理生理機制進行綜述，并從針刺療法的角度探討針刺干預慢性偏頭痛的潛在作用機制，以期對臨床治療產生積極指導作用。

1 非典型疼痛處理

慢性偏頭痛患者的大腦疼痛調節通路呈現出非典型疼痛處理模式。在大腦的疼痛調節通路中，腦干占據了重要的樞紐地位，可對疼痛信號進行處理并上傳至丘腦與皮質，同時也在下行疼痛抑制通路中發揮著重要作用。其中，中腦導水管周圍灰質(Periaqueductal Gray Matter，PAG)尤其受到大多數學者的關注[6]。PAG接收來自額葉皮質、下丘腦和其他脊髓上結構的疼痛信息輸入，是下行疼痛調節網絡的中心，可通過將疼痛信息直接投射到脊髓和脊髓背角來抑制或促進疼痛信息的傳遞[7]。有研究顯示，在偏頭痛發作頻繁時，PAG周圍神經元被反復激活，降鈣素基因相關肽(Calcitonin Gene-related Peptide，CGRP)等炎癥介質過度表達[8]，對PAG周圍神經元造成持續性損害致其功能紊亂，從而使得下行疼痛抑制通路的作用減弱，頭痛敏感性提高。

從功能連接方面來看，疼痛誘導下行抑制通路中腦干區域的功能激活與連接也呈現為非典型[9-10]，其對疼痛的抑制呈現普遍降低的趨勢[11]。研究證據表明在偏頭痛患者大腦中，其他疼痛處理區域，例如參與感覺辨別、情感和認知疼痛處理的區域，也呈現出非典型的結構和功能[12-15]，并且這些異常的程度與頭痛頻率的增加正相關。神經影像學研究也發現，在慢性偏頭痛患者的疼痛處理腦區也呈現出非典型結構[16-18]，提示這些可能是偏頭痛慢性化過程中的潛在生物標記。靜息態功能磁共振成像結果顯示，隨著頭痛頻率的增加，偏頭痛患者PAG與傷害感受和體感處理通路內的多個腦區之間的連接性增強，而與疼痛調節區域諸如前額葉皮質、前扣帶回和杏仁核之間的連接強度更弱[19]。

目前被用于偏頭痛相關研究的大腦區域主要集中在顳極、前扣帶皮質、上顳葉、內嗅皮層、內側眶額回和三角部，這些部位已被證明與疼痛處理有關，尤其是顳極和前扣帶皮質經常被認定為偏頭痛中具有非典型結構和功能的區域。顳極是綜合視覺、聽覺、嗅覺和體感刺激等多感覺的區域[20-21]，神經影像學顯示慢性偏頭痛患者的顳極與健康對照者比較需要更大的誘導激活量，并且具有非典型的靜息狀態功能連接性和非典型結構[22]，進一步說明其大腦對疼痛刺激呈現出非典型處理模式。

2 中樞致敏

中樞致敏是偏頭痛慢性化進程中的概念，最早在Nature上提出，指由反復的傷害性輸入(反復神經損傷、炎癥或疼痛刺激等)所觸發的中樞傷害性通路中神經元興奮性延長，主要表現為三叉神經脊束核的興奮性增高、閾值降低[23-24]。長期以來，中樞致敏一直被認為是慢性疼痛的一種病理生理學特征和過程。中樞敏化的機制包括了突觸可塑性、興奮性和抑制性神經遞質(谷氨酸/γ-氨基丁酸)之間的不平衡，以及單胺類神經遞質(5-羥色胺、去甲腎上腺素和多巴胺)的紊亂，其病理生理過程表現為腦膜傷害性感受器重復激活，導致三叉神經血管系統一級(三叉神經節)—二級(三叉神經頸復合體)—三級(丘腦)的逐級激活，以及下行痛覺調控系統的失衡[25]。

中樞致敏主要體現在皮膚痛覺超敏。皮膚痛覺超敏是一種作用在皮膚上的無痛刺激所引起的過度疼痛癥狀，例如在正常輕觸皮膚、衣領或領帶摩擦、刮胡子、梳頭發等非疼痛刺激下感受到疼痛，通常被認為是三叉神經敏化的結果，是偏頭痛進展的危險因素之一，而慢性偏頭痛患者大多存在皮膚痛覺超敏現象[26-27]。在偏頭痛發作期，患者在三叉神經支配區域以及三叉神經分布之外出現皮膚痛覺過敏，主要體現在對熱刺激和機械刺激的疼痛閾值降低[28]，發作間期，即使沒有明顯的皮膚異常性疼痛，患者對冷或熱刺激更為敏感。對于發作間期疼痛閾值也降低的偏頭痛患者，研究者預計其更容易敏化發展為慢性偏頭痛[29]。

反復的神經源性炎癥也可能導致中樞致敏。在偏頭痛發作過程中可產生多種炎癥介質，如CGRP、5-羥色胺、組胺、前列腺素E等，這類炎癥介質可使谷氨酸的興奮性氨基酸受體激活，并介導細胞毒性反應。高頻發作的偏頭痛也會加速三叉神經系統致敏，導致其激活閾值降低，使得偏頭痛發作更頻繁，乃至轉化為慢性偏頭痛[30]。急性藥物過度依賴也可導致中樞致敏，例如阿片類藥物可通過激活神經膠質細胞，促進炎癥介質的釋放以及興奮性神經遞質活性的增加，從而誘導中樞致敏[31]。然而在急性頭痛發作時止痛緩解不足，從而導致藥物過量攝入也是促使偏頭痛慢性化的原因之一[8]。有研究報道，曲坦類止痛藥的長期使用可能導致5-羥色胺能受體的表達下調以及中樞抑制途徑的改變，從而引發中樞致敏，致使慢性化頭痛[32]。

3 皮質高興奮性

隨著近代電生理技術和神經影像學技術的發展，慢性偏頭痛的研究逐漸關注患者大腦結構功能的改變，尤其是枕葉皮質的持續高興奮性，可能導致偏頭痛向慢性偏頭痛轉化[6,33-34]。對慢性偏頭痛患者的經顱磁刺激研究表明，慢性偏頭痛患者的視覺皮質抑制較偶發性偏頭痛組及健康對照組均降低，提示慢性偏頭痛患者的視覺皮質普遍存在高興奮性[35]。另一項根據視覺誘發電位評估的研究結果顯示，在偏頭痛發作間期，患者的視覺皮質持續存在興奮模式，類似于偏頭痛發作[36]。由于無先兆偏頭痛患者在偏頭痛發作間期，大腦皮質功能主要表現為適應性缺損，興奮性與易感性增強，而在頭痛期則呈現適應性改變。而慢性偏頭痛患者在發作間期也呈興奮性與易感性增強，與無先兆性偏頭痛患者類似，于是有學者推測可能慢性偏頭痛在發作間期表現出的視覺皮質的興奮性增強，與腦干區的皮質下疼痛抑制通路的異常相關[23]。

另一部分學者提出，偏頭痛患者大腦皮質興奮性異常的原因可能是由于丘腦廣泛微觀結構改變所導致，這些變化涉及與邊緣系統緊密連接的丘腦核體積減小[37-38]。對慢性偏頭痛兒童采用了腦磁圖定量分析的研究結果顯示，與健康對照組比較，慢性偏頭痛兒童低頻運動誘發磁場的潛伏期明顯延長，與偶發性偏頭痛兒童比較，慢性偏頭痛兒童的同側感覺運動皮質、輔助運動區、枕區和深部腦區激活明顯較高，證明了慢性偏頭痛患者的皮質興奮性更高[39]。

綜上所述，慢性偏頭痛患者的大腦皮質普遍被認為存在興奮性異常，但這屬于慢性偏頭痛的驅動因素，還是偏頭痛慢性化所導致的結果，或是二者相互作用導致的非良性循環，仍需進一步研究。

4 大腦可塑性改變

慢性偏頭痛的進展與大腦結構異常密切相關，頻繁的偏頭痛發作可能會導致大腦可塑性異常，從而出現廣泛的大腦結構改變。Coppola等[40]發現在偏頭痛發作間期，無先兆性偏頭痛患者右側頂下小葉、右顳下回、右顳上回和左顳極的灰質密度顯著降低，然而在頭痛發作時，左顳極和雙側島葉內的灰質密度卻表現為增加，因此提出發作期和發作間期之間的形態學差異是由于大腦結構可塑性異常所導致。此外，依據腦磁共振成像對偏頭痛患者大腦結構的測定結果顯示，根據其大腦結構差異可以準確區分慢性偏頭痛與健康對照者[41]。

從整體腦結構方面來看，大腦皮質部分區域灰質密度的改變以及鐵穩態的失衡可能與偏頭痛慢性化密切相關[42]。現有研究結果顯示，在慢性偏頭痛進程中，可能伴隨著部分皮質區域灰質密度的改變，一項對比慢性偏頭痛、頻發性偏頭痛與健康對照者PAG灰質體積的比較結果顯示，慢性偏頭痛與頻發性偏頭痛患者的PAG體積均大于健康對照組，提示PAG灰質體積可能成為偏頭痛診斷和評估的影像生物標志物[43]。前扣帶皮質(Anterior Cingulate Cortex，ACC)也被認為與疼痛間接導致的情感維度相關，當前證據也支持其在脊髓傷害感受下行調節中的作用，而與頻發性偏頭痛患者比較，慢性偏頭痛患者的雙側ACC、左側杏仁核和雙側島葉的局部灰質體積減小[42]，提示頭痛頻率可能與ACC體積的改變存在一定相關性。此外，大腦皮質的鐵穩態失衡也可能導致偏頭痛的慢性化進展。影像學研究表明，慢性偏頭痛患者較偶發性偏頭痛患者PAG周圍鐵沉積更明顯，而鐵沉積導致了PAG周圍更多自由基的產生，影響了線粒體正常功能，從而導致神經元變性、凋亡或壞死，進一步加重下行疼痛抑制通路的功能障礙，致使偏頭痛發作更頻繁[44]。

5 其他潛在機制

神經源性炎癥在偏頭痛的發生與發展中起到了至關重要的作用，這在偏頭痛研究領域已獲得廣泛認可，而長期的神經源性炎癥是否與偏頭痛的慢性化機制相關，則是需要進一步探索的問題。當前有研究對這類問題進行過探討，提出炎癥反應至少可以促使外周致敏，可能也導致了中樞敏化的發展[45]。研究者利用完全弗氏佐劑對硬腦膜進行化學刺激，以測試在硬腦膜表面的化學刺激是否會導致三叉神經節的長期激活，作為偏頭痛慢性化和中樞敏化的模型[46-47]，研究結果表明持續的炎癥反應確實可以長期激活三叉神經節，可能是偏頭痛慢性化和中樞敏化的促進因素。

在三叉神經血管系統的神經源性炎癥中，CGRP發揮著至關重要的作用。研究表明，與健康對照者比較，偏頭痛患者發作間期血漿CGRP濃度明顯升高，而慢性偏頭痛患者中血漿CGRP濃度也明顯高于發作性偏頭痛患者[48]。臨床常用的慢性偏頭痛預防性藥物如CGRP受體拮抗劑，可有效阻斷及預防偏頭痛發作以及對丘腦的調節，也證實了神經源性炎癥在偏頭痛慢性化中的作用[49]。動物研究表明，CGRP的持續釋放也可能導致外周致敏，其作用機制可能是通過促使神經末梢釋放炎癥介質例如緩激肽、前列腺素等[50]。5-羥色胺長期以來也一直與偏頭痛的病理生理學相關。5-羥色胺主要從腦干釋放，在外周通過5-羥色胺1B和5-羥色胺1D受體發揮收縮血管和抗炎作用，這也是曲坦類藥物的治療靶點[51]。Loder[50]教授研究團隊還發現，通過硬腦膜炎癥湯給藥可以直接激活三叉神經血管神經元，從而表現出對頭部及軀干的疼痛刺激敏感性增強，提示了反復的神經源性炎癥可能造成中樞對外周疼痛刺激的過度敏感。

6 針刺療法的潛在作用機制

針刺作為傳統中醫藥非藥物療法，其對于頭痛的臨床療效已逐漸獲得國內外認可，被各大臨床指南所推薦，且在慢性偏頭痛領域的臨床應用也愈加廣泛。針刺不僅對頭痛急性期具有良好的鎮痛作用，還可有效預防其復發和慢性化進程，通過多靶點、多途徑對頭痛進行良性干預調節[52]。但現有針刺治療慢性偏頭痛的機制研究仍十分有限，本文基于慢性偏頭痛的病理生理機制以及臨床防治偏頭痛慢性化進程的相關研究，對針刺干預慢性偏頭痛的潛在作用機制進行探討。

針刺可能通過調節偏頭痛患者的腦區功能連接及大腦下行疼痛調節通路，從而延緩其進展為慢性偏頭痛。臨床影像學研究發現，針刺可通過調節部分偏頭痛患者的下行疼痛處理系統、疼痛-情緒處理機制、默認模式網絡和認知-疼痛處理等，從而對其大腦可塑性進行良性調節，以延緩偏頭痛進展為慢性偏頭痛的進程[53]。研究顯示，偏頭痛患者的右額頂葉網絡和雙側前楔葉之間的功能連接與健康對照者比較降低，在針刺干預后其雙側前扣帶回頭端皮質、前額葉內側皮質等腦區與右側前楔葉之間的功能連接明顯增加，并且這種改變與頭痛強度的緩解相關，顯示了針刺干預對于腦區功能連接的良性調節作用[54]。基礎研究結果也表明，經電針針刺后偏頭痛大鼠在PAG、中縫大核和三叉神經核尾核中異常增高的5-羥色胺受體均可較前顯著降低[55]，而5-羥色胺是偏頭痛下行疼痛調節通路中的重要神經遞質，電針通過對5-羥色胺表達的調節顯示了其對于大腦下行疼痛調節通路可塑性調節過程中的潛在神經生化機制。

針刺可抑制神經源性炎癥以抵御中樞致敏，從而可有效抑制偏頭痛慢性化。在偏頭痛發展為慢性偏頭痛的進程中，反復的神經源性炎癥以及中樞致敏起到了重要推動作用。基礎研究顯示，針刺可降低偏頭痛大鼠外周血及三叉神經節中的CGRP含量，以及包括白細胞介素-1β和腫瘤壞死因子-α在內的炎癥介質水平以抑制神經源性炎癥，有效緩解頭痛[56-57]。臨床研究還發現針灸可通過選擇性抑制和激活內源性阿片類物質及5-羥色胺，增強下行抑制效應，調節疼痛感知，同時降低血管活性神經遞質和炎癥介質的水平，以防止中樞致敏[55,58]。

當前直接探討針刺干預慢性偏頭痛作用機制的相關文獻仍較為缺乏，但臨床諸多研究顯示，針刺可顯著降低偏頭痛患者每月頭痛天數，從而有效預防偏頭痛的復發，延緩其慢性化進程。從針刺預防偏頭痛慢性化進展的相關機制研究來看，主要集中于針刺干預對偏頭痛患者大腦可塑性的調節，涉及通過影像研究對腦區間功能連接的良性調節，對大腦疼痛調節通路中重要神經遞質的調節，以及通過抑制神經源性炎癥探討其對中樞致敏的有效預防。隨著慢性偏頭痛研究的深入，針刺干預慢性偏頭痛的潛在機制也應當受到重視，在未來相關研究設計中可針對慢性偏頭痛的針刺治療作用機制設計相關研究，以逐步拓展針刺干預慢性偏頭痛的研究領域。

7 小結

偏頭痛與慢性偏頭痛之間轉化的病理生理過程是動態的，可能從發作性偏頭痛進展為慢性偏頭痛，也可能從慢性偏頭痛逆轉為發作性偏頭痛，但目前對于這種慢性化轉化機制尚未得到充分闡釋。當前涉及的病理生理機制主要包括非典型疼痛處理、中樞致敏、皮質高興奮性和大腦可塑性改變，其中長期的神經源性炎癥也可能與慢性偏頭痛的進展密切相關。其中頭痛屬于針刺的良好適應證，在臨床療效、依從性、安全性等方面具有獨特優勢，而針刺可能通過調節偏頭痛患者的腦區功能連接、疼痛調節通路、抑制神經源性炎癥預防中樞致敏來延緩偏頭痛的慢性化進程。針對偏頭痛與慢性偏頭痛轉化的病理生理機制，以及針刺干預慢性偏頭痛潛在機制的進一步研究，可能為臨床更好理解慢性偏頭痛的發生與發展提供理論基礎，并對慢性偏頭痛患者的個體化治療提供重要的輔助作用。

利益聲明：所有作者聲明不存在利益沖突。