丙戊酸鈉的不良反應研究新進展

關淑文

（百色市第二人民醫院，廣西 百色，533000）

自1967年丙戊酸鈉應用于臨床以來，以其顯著的治療效果已被應用與臨床治療雙相障礙、藥物戒斷、驚恐發作、創傷后應激綜合征等精神疾病當中并獲得了廣大臨床醫生的認可與青睞。但值得注意的是，丙戊酸鈉治療窗較窄，個體藥動學差異較大，在長期的用藥過程中將出現各類如肝毒性、胰腺炎、致畸性等不良反應，也在一定程度上影響了藥物的進一步使用。本文現就丙戊酸鈉的不良反應研究進展綜述如下。

1.不良反應影響因素

1.1年齡與性別 研究指出，患者年齡在10 歲以下的患者極易出現各類不良反應，分析原因可能與年齡較小，各器官組織發育不完全，代謝相對較差且屬于易感人群有關[1]。另外，由于藥物可導致高雄激素血癥并進一步使女性卵泡發育停滯或閉鎖，誘發多囊卵巢綜合征，因此對于20 歲以下女性應用此類藥物較少，因此女性不良反應發病率較男性更低。

1.2 藥物劑量 關于丙戊酸鈉誘發的肝臟毒性及血液系統不良反應，研究人員認為與藥物使用劑量存在密切關聯。藥物導致肝毒性的機制目前認為與其代謝產物有關，丙戊酸鈉代謝產物為2-丙基-4-戊烯酸可抑制線粒體β氧化，從而導致肝細胞脂質沉積及空泡變性，誘導肝臟氧化應激物質增多并使谷胱甘肽耗竭，同時，還可使游離輔酶A 和游離肉堿減少，對糖異生、脂酸氧化及質酸合成等代謝途徑產生影響從而使肝功能受損[2-4]。年齡＜2 歲，肝病病史、先天代謝缺陷、妊娠及哺乳期女性、神經系統患者及合并其他抗癲癇藥物、抑制線粒體β氧化的藥物等均可導致丙戊酸鈉肝毒性增加[5]。

1.3 藥物發生時間 藥物誘發的皮膚過敏反應發生于用藥的任何階段。一般來說用藥后6h 以內發生的多為過敏反應，用藥后6h 以后出現的多以肝功能損傷及血液系統異常、神經系統損傷等為主[6]。較為明顯直觀的不良反應多為過敏、脫發、皮疹等，易于及時發現；肝功能損傷、血液系統及肝功能損傷則多較為隱匿，需通過相關檢查才可確定。少數不良反應可在用藥后數周、數月甚至數年后發生，因此一般對于應用丙戊酸鈉治療的患者多要求其定期對肝功能、血常規、血藥濃度等進行檢測，有助于及時發現不良反應并進行干預[7-8]。

2.不良反應

2.1 抑制腺苷酸環化酶效應 鎮靜與認知改變：三磷腺苷經腺苷環化酶催化成環磷酸腺苷。丙戊酸鈉本身是通過抑制腺苷酸環化酶幫助患者維持鎮靜，擔當藥物發揮作用時也可導致環-磷酸腺苷形成受到影響從而進一步導致鎮靜及認知受到損害。當皮質磷酸腺苷合成受到抑制將出現震顫；當小腦環-磷酸腺苷合成受到抑制則可發生共濟失調及操作功能損傷。研究人員指出[9]，當患者機體血藥濃度＞100mg/L 時則此類不良反應將更加嚴重。在認知影響方面，主要以人體視覺運動與操作受損為主，患者自身難以察覺，須通過心理測驗才可及時發現。相關研究指出，對于用藥患者來說，即使將藥物劑量減半也仍會出現明顯的認知損傷，只有及時停藥才可有效改善認知情況。體質量變化：丙戊酸鈉發揮抑制腺苷酸環化酶的同時也將對脂肪細胞中的β3-環-磷酸腺苷系統工作產生抑制，導致脂肪無法分解致使體重增加。另外，藥物將導致葡萄糖代謝減低，也可使患者體重增加。國外研究得出結論[10]，認為大部分服用丙戊酸鈉的患者均存在不同程度的體重增加現象。

2.2 抗肉堿效應 低肉堿癥：丙戊酸鈉將導致α-酮戊二酸含量降低從而導致肉堿生成受到影響。當患者機體內肉堿不足將導致能量代謝出現問題，表現為主力不集中、肌張力下降及情緒冷漠等。同時，肉堿還可消除尿素循環過程中的毒性中間產物，藥物治療過程中由于肉堿生成減少將導致尿素循環中的毒物無法被清除從而出現頭痛、惡心、厭食等癥狀。部分年齡較小的嬰幼兒服用丙戊酸鈉后出現低肉堿癥并使肝中毒風險增加，因此目前臨床多通過為患者提供肉堿服用達到降低低肉堿癥發生的風險[11]。高氨血癥及丙戊酸鈉腦病（VHE）：VHE 發生率較低，但已有研究指出，應用丙戊酸鈉治療的患者中血氨升高的發生率約在16%-52%。國外研究人員指出，單獨應用丙戊酸鈉治療患者出現無癥狀高氨血癥風險約在52%左右，聯合其他抗癲癇藥物發生率約在55%，而單獨應用其他抗癲癇藥物發生率則僅為8%。藥物導致高氨血癥的致病機制目前尚未完全清晰，多與鳥氨酸循環障礙、嬰兒期（肝功能不成熟）、遺傳異常及飲食導致的肉毒堿缺乏存在密切關聯。而高氨血癥又被認為是引起VHE的最主要原因。其作用機制在于，血氨升高對谷氨酰胺合成酶活性發揮刺激作用并使其升高，引發星形膠質細胞谷氨酰胺生成增加。細胞內谷氨酰胺的增加則可通過滲透作用使液體進入細胞并使星形細胞發生腫脹及腦水腫。受到慢性高氨血癥的影響，大腦通過降低滲透壓在內的機制代償星形膠質細胞腫脹；而由于肌醇向下調節將進一步造成水腫加重及腦補并發癥增加。在臨床癥狀方面，由丙戊酸鈉導致的高氨血癥無明顯癥狀，VHE 的發生則多在用藥后數天或數周，患者多表現為血氨水平升高。典型癥狀為急性發生的意識受損及昏睡、癲癇發作頻率增加等，也可出現嘔吐、持續性重復動作、共濟失調，最終出現昏迷及死亡。治療則多為立即停止丙戊酸鈉用藥為主，一般停藥后1d 或數天后可見癥狀好轉。后續研究指出，藥物可導致肉毒堿水平下降，肉毒堿缺失將通過抑制鳥氨酸循環使肝臟線粒體功能喪失，補充左旋肉堿可在一定程度上降低血氨水平及改善高血氨癥狀，同時還可降低由于藥物引發的嚴重肝臟毒性患者死亡率。

2.3 致畸 相關研究指出，女性妊娠期間因公丙戊酸鈉后導致的胎兒先天畸形發生率約在11%左右，包括神經管缺損、胎兒丙戊酸鈉綜合征、心血管及骨骼異常等。因此，美國食品藥品監督管理局（FDA）將其列入D 類妊娠藥物中，即存在致畸危險性證據（人類資料顯示存在危險性，益處可能較危險性更大）。研究指出，在妊娠17-30d 應用丙戊酸鈉治療后，可由于β人類絨毛促性腺激素水平升高導致胎兒神經血管缺損，發生率超過正常孕婦167-300 倍。這種缺損多發生于腰骶部，其機制主要與神經嵴閉合受到抑制有關，可表現為脊柱裂。對于妊娠3 個月以內服用丙戊酸鈉治療的孕婦應建議其在妊娠4-4.5 個月時接受超聲檢查并檢測血清甲胎球蛋白確定是否存在神經管缺

損。在預防方面，對于孕婦來說應將藥物劑量控制在1000mg/d以內并分次服用，或將血藥濃度控制在70mg/L 可在一定程度上降低致畸風險。但由于妊娠過程中可能由于葡萄糖醛酸水平降低導致藥物濃度降低，從而使疾病癥狀發生，因此應對血藥濃度進行密切監測。同時，若孕前或孕期前3 個月持續服用葉酸也可在一定程度上降低孕期前3 個月服用丙戊酸鈉導致的神經管致畸風險。另外，臨近分娩時服用丙戊酸鈉可能導致新生兒心率減慢、低血糖、中毒性肝炎及高膽紅素血癥，可在分娩前1 個月口服維生素K 及分娩后為新生兒肌注維生素K 預防丙戊酸鈉導致的凝血病。哺乳期盡管藥物可經過乳汁分泌，但由于乳汁中藥物濃度較低因此不對母乳喂養造成影響。但后續有研究人員指出，對于哺乳患者應對新生兒臨床狀態進行密切觀察并定期監測肝酶及血小板指數。

3.不良反應的預防

臨床醫生及藥師應不斷提升對藥物不良反應的識別意識，詳細了解患者用藥后是否出現異常癥狀及進展情況，必要時應對其血藥濃度進行監測并定期對肝腎功能、激素水平進行復查。另外，詳細了解患者不良反應史、家族病史及既往肝腎功能情況，詢問其是否為育齡期女性等，制定針對性干預措施。對于既往有肝病不良反應史或家族史、育齡期女性、特異質體質的患者不應將丙戊酸鈉作為治療的首選藥物。若患者治療過程中出現月經紊亂、不孕、體質量增加、脫發、肝功能損傷、皮膚過敏或壞死等情況，應立即停止用藥并對癥治療，更換治療藥物，確?；颊叩闹委熡盟幇踩?/p>

近年來隨著臨床藥物使用的增多及對不良反應研究的進一步深入，研究人員逐漸掌握了不良反應的發生規律與特點，若能更好的對這些特點及影響因素進一步了解則可有助于降低不良反應的發生概率。丙戊酸鈉作為臨床常用的一線廣譜抗癲癇藥物盡管具有顯效快、治療效果好的優勢，但同樣存在治療時間窗窄、個體差異大、超過有效血藥濃度易發生不良反應的特點，因此不僅需進行藥物監測，更需要不斷實踐臨床個體化給藥。