流域學說指導下的小肝綜合征處置

陳 洋，劉 渠，劉 榮解放軍總醫院第一醫學中心 肝膽胰外科醫學部，北京 00853； 解放軍總醫院第三醫學中心 移植外科，北京 00039

小肝綜合征 (small-for-size syndrome，SFSS)是在小體積肝移植或擴大的肝切除術后，由于剩余肝體積不足而出現的肝功能障礙，表現為高膽紅素血癥伴膽汁淤積等臨床綜合征。隨著小體積供肝移植和擴大肝切除術的廣泛應用，對SFSS成因和防治的研究變得愈發重要。近年來大量研究表明，除卻殘余肝體積過小這一因素外，門靜脈壓力及流速升高、肝動脈低灌注及流出道受限也是引起SFSS的重要原因。

1 肝血流流域學說

對于肝的解剖理論，目前仍以1957年Couinaud提出的肝分段法最為常用。Couinaud分段法是以入肝血流和出肝血流為標志，將肝分為8段。其方法是以尸體肝灌注鑄型為基礎的靜態解剖。但在臨床實踐過程中可以觀察到在肝切除過程中肝血流的實時變化，肝內或肝周臨床潛通路的開放等現象。筆者通過對傳統Couinaud分段法局限性的反思和肝切除過程中經驗的總結，提出肝血流流域學說[1-2]。該學說將肝內血液的分布類比為河流流域，肝內血流的動態分布與河流的灌溉和流失一樣適時變化。整個肝或其中的某個部分相當于待灌溉的土地，一塊土地多由相鄰的多條河流共同灌溉，其中某條河流流量過大，相鄰河流的流量就會相應減少。如果需灌溉的土地驟然減少，但河流流速加快，水量增多，即會出現土地破壞和淹沒現象。在SFSS肝灌注這個問題中，隨著殘余肝體積的變化，肝動脈、門靜脈灌注也是動態變化的，這與肝血流流域學說理論十分契合。本文從肝血流流域學說的角度對SFSS的病因及防治措施提供一個新視角。

2 從“小肝綜合征”到“過流量綜合征”

1975 年Starzl等[3]報道了1例接受擴大肝切除術(85% ~ 90%)的女性，術后出現持續性的高膽紅素血癥、頑固性腹水和凝血功能障礙，作者將這種臨床綜合征命名為SFSS。肝腫瘤切除術中，腫瘤的可切除性主要取決于是否可以獲得陰性切緣(R0切除)以及能否保留足夠的剩余肝體積。對于安全的殘留肝體積的探討目前仍無定論，但大致上，對于健康患者，75%的肝切除是安全的；對于化療或綜合治療后的肝腫瘤患者，殘留肝體積至少應達到30%；對于合并肝硬化的患者，殘留肝體積至少應達到 40% ~ 45%[4-7]。

隨著肝移植技術的發展，Emond等[8]首次報道了肝移植術后小體積供肝(small-for-size graft，SFSG)引起的受體嚴重肝功能不全，癥狀上包括持續高膽紅素血癥、凝血功能障礙、肝性腦病及大量腹水等一系列臨床綜合征。目前大部分肝移植中心采用供肝重量與受體體重比(graft-to-recipient weight ratio，GRWR)以及供肝體積 (graft volume，GV)與 受 體 標 準 肝 體 積 (standard liver volume，SLV)之比(GV/SLV)來衡量移植物大小。小體積供肝的GRWR不超過0.8%或GV/SLV小于40%[9-11]。

對于肝切除后肝功能衰竭和移植后SFSS的生理學和血流動力學研究顯示兩者的病理生理過程相似，因此目前將兩者均納入SFSS這一概念。除了殘余肝體積不足的原因，近年來大量研究關注殘肝的血流灌注問題。術后殘肝血管床急劇減少，但門靜脈灌注量無明顯變化，遂引起門靜脈壓力升高，門靜脈流速加快，對肝內小靜脈和微循環結構產生巨大的正弦剪切應力，直接引起肝血竇的充血及出血、富營養血液灌注、內皮細胞激活以及肝竇周圍網狀纖維支架破壞等[12-13]。過高的灌注壓也會引起細菌異位，導致菌血癥和術后并發癥[14]。同時，由于肝的緩沖效應，門靜脈高流量會引起肝動脈收縮，導致繼發性的缺血損傷[15-16]。從肝血流流域學說的角度，由于殘留肝體積較小，肝有效血管床明顯減少，但灌注的門靜脈直徑及血液量無變化，這就導致了高流速和高灌注壓力，從而造成肝淤血，即需要灌溉的土地減少，但河水水量卻沒有變化，大量水流沖擊灌注此片土地，引起了洪澇災害。同時，門靜脈與肝動脈可視為兩條并行灌注的河流，門靜脈灌注量過大也會反應性地下調肝動脈的流量[17]，這符合流域學說動態臨床潛能的特點。基于這一理念，筆者認為“小肝綜合征”這一概念僅關注了殘余肝體積過小這一問題，而“過流量綜合征”的內涵則更為全面，過流量既是小肝的后果，也是一系列臨床綜合征的直接誘因，既準確描述了病理生理改變，也符合生物體動態的生理變化規律。

3 流域學說視角下的入肝血流調節

多項研究表明，控制入肝血流可以減少過高流量對肝的直接損傷，如果將門靜脈視作一條河流，控制流量的方式可分為減少上游水流、分流上游水流和縮窄河道。依據此構想，可設計SFSS的處理方式。

3.1 門靜脈限流技術 1)脾動脈結扎或脾切除：脾是門靜脈血流的重要來源，多項研究表明自體肝移植過程中聯合行脾切除有利于降低門靜脈壓力，改善移植后血管順應性，提高移植肝的存活率，并降低術后并發癥發生率[18-19]。Yoshizumi 等[20]完成了113例活體肝移植手術，其中聯合脾切除44例，GV/SLV＜40%患者50例，同期行脾切除的患者中未出現高膽紅素血癥和頑固性腹水，其中大部分患者的門靜脈壓力及流量均明顯降低。未行脾切除是術后出現SFSS的獨立危險因素。Yao等[21]回顧了10年319例活體肝移植，發現對于血型不匹配和捐獻者年齡＞45歲這類高危情況，門靜脈壓力＞15 mmHg (1 mmHg=0.133 kPa)是術后出現SFSS的獨立危險因素，其團隊通過脾切除的方式將門靜脈壓力控制在15 mmHg以下，顯著減少了高危患者術后出現SFSS和早期移植物失功的情況。

Wang等[22]提出在活體肝移植術中行脾動脈結扎用以減少術后頑固性腹水并增加肝動脈血流量。但后續Ishizaki等[23]研究發現，采取脾動脈結扎的肝移植患者，其移植物成活率低于脾切除組患者。因此，目前認為脾動脈結扎對于門靜脈血流的調節效果有限。Moon等[24]嘗試采取脾斷流術(即結扎離斷脾動脈、胃網膜右動脈和胃短動脈)，其術后SFFS發生率與脾切除組差異無統計學意義，但門靜脈血栓、胰瘺和脾血管斷端出血的發生率顯著降低。

通過脾動脈結扎或脾切除的方式對門靜脈血流及壓力進行調節的方法廣泛應用于活體肝移植，近年來部分研究者在擴大肝切除術中也開始嘗試進行門靜脈血流調節。Sato等[25]和Schwartz等[26]報道擴大肝切除術中聯合行脾動脈結扎后患者圍術期并發癥發生率明顯降低。但此方向文獻較少，納入病例數不足，需進一步研究。

2 ) 門靜脈口徑控制：從流域學說角度，類比于通過縮窄河道來降低水流量，如果可以控制門靜脈直徑，就可以調節門靜脈流量。2005年Saner等[27]完成了1例活體肝移植術，患者GRWR為0.8%，術中為了降低門靜脈流量，使用一種有止血功能的再生氧化纖維素網片行門靜脈包繞，嘗試控制門靜脈血流，但此患者術后仍出現肝功能衰竭表現，且沒有進行門靜脈血流監測，因此此方法效果存疑。Kohler等[17]使用聚四氟乙烯止血帶捆扎豬的門靜脈建立動物實驗模型，可將門靜脈流量降至基線水平的70%，并測量擴大肝切除后肝損傷指標，結果顯示實驗組肝損傷指標明顯下降。此方法的臨床應用報道較少，主要困難在于要求門靜脈口徑控制物需可調節、可移除或吸收，術中術后需要便捷的監測門靜脈血流量的方法，可能需要進一步的動物實驗以尋求突破。

3.2 門靜脈分流技術 約有 40% 肝硬化患者伴有自發代償性的門體分流，且發生率隨肝硬化嚴重程度而增加[28]。部分有自發性門體分流的患者，在接受肝移植后由于流出道不暢等原因，出現分流量增多，即“竊血效應”，導致術后移植物缺血性損傷和門靜脈血栓發生率升高。目前對于自發門體分流的處理仍有爭議。對于常規肝移植和肝切除術，一般認為應盡量結扎分流[29-30]。也有研究嘗試經靜脈球囊逆行栓塞分流，以避免竊血效應導致的移植物缺血[31]。部分專家認為，對于GRWR＜0.8%、移植后門靜脈壓力＞20 mmHg的患者應保留自發分流，以減少門靜脈高壓對肝造成的剪切力損傷[32]。Yoshizumi等[33]認為約75%的未行分流結扎患者無明顯并發癥，且斷流術本身也會提高胰腺損傷、術后胰瘺、結扎血管再出血等風險。

為了限制過高的門靜脈壓力，提前將門靜脈血流進行分流也是一種有效選擇。動物實驗中發現建立門體分流或腸系膜上靜脈-體循環分流可顯著降低門靜脈壓力并減輕剪切力對肝的損傷[34-35]。在臨床實踐中，Boillot等[36]最早于2002年嘗試行腸系膜上靜脈和上腔靜脈吻合，術后移植物存活良好。之后部分研究者也在嘗試行門體分流、限制性門體半分流、腸系膜下靜脈與左腎靜脈分流，提示可以有效控制門靜脈壓力[37-40]。

正如流域學說所強調的，對于過流量綜合征的認識不能停留在靜止的解剖觀念上，要從功能代償、動態變化的角度去理解。對于門靜脈分流技術，目前的主要問題在于以下幾點：1)難以選擇手術適應證，患者是否需行分流需根據術前肝硬化狀態、剩余肝體積大小、切除或移植后門靜脈壓力、移植后肝流出道是否通暢等方面綜合考慮，在“過流量綜合征”與“竊血效應”之間找到平衡點。2)目前仍沒有統一方法確定分流直徑，往往依賴醫生的個人經驗，分流一旦完成則難以調整。3)動物實驗發現，由于肝的再生和一些潛在流出道的開放，門靜脈的壓力在術后48 h左右基本可降至正常[41]，這時分流反而會造成灌注不足。

3.3 藥物控制門靜脈血流 通過藥物控制門靜脈血流的優點是便捷且可逆，可以根據患者的狀態隨時停止用藥。普萘洛爾和生長抑素在肝硬化失代償期食管靜脈曲張出血的治療中被廣泛應用，其作用機制即降低門靜脈壓力[42]。一些研究者嘗試在小體積肝移植動物模型中輸注生長抑素，發現其可以降低術后早期肝血竇遭受的剪切力，保護肝血竇上皮細胞[43-44]。Troisi等[45]在最近的一項隨機對照研究中發現，生長抑素可降低門靜脈壓力梯度并保持肝動脈血流。另外，前列腺素E1是一種具有肝保護作用的血管擴張劑，多項研究表明門靜脈輸注前列腺素E1可通過減輕門靜脈微循環障礙預防小肝綜合征[46]。

3.4 圍術期血容量控制 通過控制入量、適當利尿的綜合措施進行圍術期血容量控制，可以有效降低中心靜脈壓和門靜脈壓力，達到減少術中肝靜脈出血、控制術后門靜脈高灌注的目的。對于已經出現SFSS表現的術后患者，通過激進的血容量控制策略結合大劑量人血白蛋白，可有效控制頑固性腹水，減小剩余肝負荷。

4 展望

肝血流流域學說視角下的肝解剖理論豐富了傳統Couinaud分段解剖理論，提出了肝內血流相互聯通和動態平衡的觀點。在移植物較小的肝移植和極限擴大肝切除中，殘肝體積過小，肝血管床銳減，阻力增大，引起門靜脈過灌注，肝動脈代償低灌注。隨著肝再生以及手術、麻醉引起的應激反應消退，肝動脈攣縮緩解。這一病理生理過程中充分體現了實時動態的特點，因而旨在調控門靜脈灌注的方法均應充分重視在這一動態過程中實時調整的重要性。如對于擴大性肝切除的患者，是否需進行聯合脾切除或脾動脈結扎，患者適應證如何把握；是否有方法進行術后的持續門靜脈壓力監測，是否可以根據門靜脈壓力和流量在術后實時調控門體分流量；是否可以找到適合的材料或方法對門靜脈直徑進行實時調整，即可調控的門靜脈包裹或捆扎方法等。這些問題亟待我們進行下一步的研究工作以解答。