推進軍事合成生物學學科建設的思考

雷長海，胡適，毛瑞雪，李天

［作者單位］ 200433 上海，海軍軍醫(yī)大學基礎醫(yī)學院

21 世紀是生命科學的時代，而生命科學轉(zhuǎn)化為實用技術(shù)最有前途的橋梁之一就是合成生物學［1］。合成生物學作為一種具有顛覆性意義的新興技術(shù)，可用于藥物的快速合成、基因改良和人體快速損傷修復等領(lǐng)域，其軍事應用價值已初現(xiàn)端倪［2］。但合成生物學的發(fā)展使得生物武器和化學武器的重疊程度逐漸增加，使用生物方法制造，甚至改造病毒或毒素作為武器的擔憂并非杞人憂天。美國國家科學院對合成生物學可能引發(fā)的生物威脅進行評估后，建議美國軍方及其他機構(gòu)建立合成生物學技術(shù)和能力的評估框架，探索更為靈活的生物防御策略，加強軍民基礎設施建設，以應對潛在的生物攻擊。由此可見，合成生物學必將催生新的作戰(zhàn)樣式和作戰(zhàn)理念，必然會對未來戰(zhàn)爭產(chǎn)生重大影響。軍隊醫(yī)學院校必須警惕合成生物學技術(shù)在未來戰(zhàn)場對我軍形成的潛在威脅和不對稱優(yōu)勢，做到緊密跟蹤和超前研究，分析國外以防護生物威脅為幌子，利用合成生物學技術(shù)開發(fā)生物武器的可能性，評估未來戰(zhàn)場所面臨的生物安全問題及潛在風險，面向戰(zhàn)斗力生成和戰(zhàn)斗力保障的各種可能形態(tài)，積極開展軍事合成生物學學科建設。

1 合成生物學簡介

合成生物學是一門涉及生物學、生物工程學、系統(tǒng)生物學、數(shù)學、物理、化學與信息科學的新興交叉學科，其突破了生物學以發(fā)現(xiàn)描述與定性分析為主的“格物致知”的傳統(tǒng)研究方式，提出了“建物致知”的全新理念，通過生物體系的模擬、合成、簡化和再設計，使得人類更加深刻地理解生命的本質(zhì)。合成生物學研究的技術(shù)方法和工具手段，可能突破生命自然進化的限制，有望引領(lǐng)生命科學研究的未來，被稱為“生物技術(shù)的第3 次革命”［3］。

合成生物學是在工程學思想的指導下，從頭設計并構(gòu)建新的生物元件、裝置和系統(tǒng)，或?qū)ΜF(xiàn)有的、天然的生物系統(tǒng)進行重新設計和改造［4］，即通過人工設計和工程學方法創(chuàng)造新的生物學組件、設備和系統(tǒng)，或者對現(xiàn)有的自然生物系統(tǒng)進行重新設計［5］。這種由人工設計的生物功能和系統(tǒng)，較天然的生物系統(tǒng)具有簡單可控的特點，使得合成生物學在醫(yī)藥、化工、能源、環(huán)保等諸多領(lǐng)域具有廣闊的應用前景，被多個知名科學媒體和智庫列為“改變世界的科技之一”。2012 年美國政府發(fā)布的《國家生物經(jīng)濟藍圖》指出，美國未來的生物經(jīng)濟依賴于包括合成生物學在內(nèi)的新技術(shù)的開發(fā)應用。英國將合成生物學作為引領(lǐng)未來經(jīng)濟發(fā)展的4 個新興產(chǎn)業(yè)之一［6］，我國“十三五”規(guī)劃也將合成生物技術(shù)列為“引領(lǐng)產(chǎn)業(yè)變革的顛覆性技術(shù)之一”。

2 國內(nèi)外合成生物學建設情況

西方發(fā)達國家高度重視合成生物學建設和人才培養(yǎng)。美國是當今合成生物學領(lǐng)域研究的全球領(lǐng)軍力量［7］，對合成生物學在經(jīng)費投入、研究平臺和基礎設施建設、促進技術(shù)商業(yè)化應用等方面的支持力度不斷加大，意圖謀求未來在全球合成生物學發(fā)展中的領(lǐng)導地位。早在2006 年，美國國家自然科學基金投入2 000 萬美元，由加州大學伯克利分校、哈佛大學、麻省理工學院及加州大學舊金山分校共同組建成立合成生物學工程研究中心（the Synthetic Biology Engineering Research Center，SynBERC）。英國于2014 年成立了綜合的合成生物學博士培訓中心（Centre for Doctoral Training in Synthetic Biology，SynBioCDT）［8］，形成全國范圍內(nèi)的研究與教育基礎設施網(wǎng)絡，這些中心互補優(yōu)勢、聚集資源和培育人才［9］，統(tǒng)一協(xié)調(diào)合成生物學領(lǐng)域的教育培訓，并且各個大學也相繼開設合成生物學相關(guān)的教育課程，強調(diào)要面對未來產(chǎn)業(yè)發(fā)展需求，加強合成生物學技能培訓，加強本科學生跨學科教育，對合成生物學研究生開設社會和倫理課程［10］。2005 年歐盟發(fā)表了《合成生物學——將工程應用于生物學》的項目報告，提出歐盟應該在合成生物學研究、支撐基礎和教育等方面采取行動，并于2007 年啟動了報告中各方面的18 個項目［11］。

近年來，我國的合成生物學也在快速發(fā)展。“十二五”“十三五”規(guī)劃及“973”“863”計劃等均將合成生物學列為重點研究方向。2018 年，科技部設立“合成生物學重點專項”，2018 和2019 年度共支持58 個研究方向，資助經(jīng)費總概算達到14.37 億元［12］，2020 年我國撥經(jīng)費總概算3.8 億元，支持23 個項目，其中15 個項目由高校牽頭［天津大學牽頭3項、上海交通大學（含附屬醫(yī)院）牽頭2 項、廣西大學、南開大學、河南大學、華東理工大學、南京大學（含附屬醫(yī)院）、江南大學、湖北大學、深圳大學、南方科技大學和西湖大學各牽頭1 項］。天津大學作為目前全國高校中唯一設置合成生物學本科專業(yè)的學校，于2020 年首次招生。該校以培養(yǎng)具有國際視野的、創(chuàng)新能力的合成生物學專業(yè)的人才為目標，通過推進多學科融合，依托國家五星一級學科的化學工程與技術(shù)，開設一系列專業(yè)必修課程；在師資建設上引入生物物理、計算機、軟件等專業(yè)教師授課，在課程實踐環(huán)節(jié)，加強國際合作，組織學生參加國際競賽；在人才選拔培養(yǎng)上增加動態(tài)調(diào)整機制等措施，有效推進合成生物學學科建設［13］。中國科學院合成生物學重點實驗室從2014 年開始為研究生開設合成生物學專業(yè)課程［14］，山東大學開設“遺傳機器的組裝與設計——合成生物學”的小規(guī)模限制性在線課程（SPOC），清華大學、天津大學、武漢大學、華東理工大學、華東師范大學、北京大學、上?？萍即髮W、上海交通大學等院校均開展了合成生物學的教學科研和人才培養(yǎng)工作。

然而，軍隊醫(yī)學院校的合成生物學學科建設尚未正式啟動，以3 所軍醫(yī)大學的生物技術(shù)專業(yè)的教學為例，其開設的專業(yè)課程包括生物化學、基因工程、病毒學、生物安全、軍隊流行病學和生物制藥等［15］，合成生物學的內(nèi)容相對缺乏。

3 合成生物學給軍事醫(yī)學帶來的機遇與挑戰(zhàn)

與很多新興技術(shù)一樣，合成生物學也具有民用和軍用雙重用途。其為醫(yī)學領(lǐng)域的發(fā)展帶來的強大動力也可以用于軍事醫(yī)學，包括通過分子傳感器、分子納米器件與分子機器的開發(fā)等提升疾病診斷能力，開發(fā)人工合成減毒或無毒活疫苗以增強疾病預防能力，合成人工噬菌體使其成為替代抗生素的新型殺菌物質(zhì)，將人工噬菌體技術(shù)和基因組打靶技術(shù)等用于基因治療，運用合成生物學技術(shù)設計可以精確調(diào)控細胞行為和表型的特異免疫細胞、干細胞等臨床治療性細胞產(chǎn)品體系，人工設計和合成工程細菌作為靶向治療用的藥物載體，促進干細胞與再生醫(yī)學的發(fā)展等?；诤铣缮飳W的新藥開發(fā)處于蓬勃發(fā)展階段，一些在戰(zhàn)場具有重大或潛在應用價值的藥物也在開發(fā)當中。美國斯坦福大學研究人員將來自于植物、細菌和嚙齒動物的20 余個基因?qū)虢湍钢校酶脑爝^的酵母，成功將糖轉(zhuǎn)化為阿片類止痛藥物——二甲基嗎啡和氫可酮，這2種止痛藥均可作為潛在的戰(zhàn)場止痛藥物。德國耶拿大學的研究人員在構(gòu)巢曲霉中重構(gòu)一種致幻藥物——賽洛西賓（psilocybin）的代謝途徑，將其代謝途徑中各個酶串聯(lián)表達于同一個啟動子下，最終實現(xiàn)了該藥的異源合成。美國于2018 年批準用其進行治療抑郁癥的臨床試驗，該藥也可用于開發(fā)治療戰(zhàn)場特殊環(huán)境下（如幽閉空間、長時間高負荷作戰(zhàn)等）士兵焦慮癥的靶向藥物。哈佛大學、麻省理工學院和多倫多大學的科研人員合作開發(fā)了一種新型的無細胞蛋白合成（cell?free protein synthesis，CF?PS）系統(tǒng)，將CFPS 組分制成凍干提取物，制備成便攜式微型藥物合成工廠。通過加入相應的代謝模塊，即能生產(chǎn)出具有生物活性的抗菌肽、白喉菌苗、納米抗體和小分子藥物等，為疾病的預防、診斷以及個體化精準治療提供了新的可能，同時也實現(xiàn)了按需生產(chǎn)和攜帶的方便性。這項技術(shù)在軍事醫(yī)學領(lǐng)域中具有極好的應用前景，由于凍干的CFPS 組分具有保存時間長和便攜式優(yōu)點，可用于戰(zhàn)場藥物的實時快速生產(chǎn)［16］。

但必須清醒地看到，合成生物學也可能導致新的安全威脅——特別是制造致命的生物武器［17］。美國國家科學院《合成生物學時代的生物防御》報告歸納了“制造病原體生物武器”“制造化學品或生物化學品”“制造可改變?nèi)祟愃拗鞯纳镂淦鳌? 大類11 種合成生物學能力，呼吁“美國政府應該密切關(guān)注合成生物學這個高速發(fā)展的領(lǐng)域，就像在冷戰(zhàn)時期對化學和物理學的密切關(guān)注一樣”［18］。

針對這類潛在威脅，美國總統(tǒng)生物倫理咨詢委員會和美國國家科學技術(shù)理事會先后發(fā)布《新方向——合成生物學和新興技術(shù)的倫理問題》《美國國土生物防御領(lǐng)域科技能力評估》等報告。但是美國在強調(diào)生物技術(shù)風險管控的同時，實際上卻對基因編輯、基因驅(qū)動、合成生物學等技術(shù)開綠燈。這種看似割裂的應對策略凸顯出“安全”與“發(fā)展”這一涉及國家重大戰(zhàn)略的現(xiàn)實命題［19］。

在此背景下，軍隊醫(yī)學院校必須與國家和軍隊科技戰(zhàn)略需求接軌，落實中央軍委關(guān)于生物安全、軍事醫(yī)學科技創(chuàng)新的指示精神，認清合成生物學給軍事醫(yī)學帶來的機遇與挑戰(zhàn)，緊密結(jié)合形勢發(fā)展變化，密切關(guān)注其他國家研究的最新動態(tài)，抓緊推進軍事合成生物學學科建設和相關(guān)專業(yè)人才培養(yǎng)工作。

4 軍隊醫(yī)學院校建設軍事合成生物學學科的路徑思考

4.1 面向未來戰(zhàn)爭需求明確學科定義 多種病原體，如脊髓灰質(zhì)炎病毒、H1N1 流感病毒、重癥急性呼吸綜合征（SARS）樣冠狀病毒等，均在實驗室實現(xiàn)了人工合成或改造，甚至突破了病毒的種屬隔離，具備了在哺乳動物之間傳播的能力，這樣的病毒如從實驗室泄露，后果可能是災難性的。另外，隨著生物毒素的開發(fā)利用，其軍事意義也越發(fā)受到關(guān)注。與核、化學武器相比，生物毒素戰(zhàn)劑的生產(chǎn)和使用要容易得多，而且許多生物毒素作為致死性或失能性戰(zhàn)劑也遠比化學毒劑更有效。發(fā)展生物毒素戰(zhàn)劑的檢測識別與有效的防治藥物已成為各國生防領(lǐng)域的重要研究任務［20］。值得特別重視的是，目前許多毒素蛋白可以通過基因工程方法生產(chǎn)，甚至可對毒素基因進行修飾、嵌合以發(fā)展新型毒素基因或超級毒素基因。這些人工設計改造的基因組和基因片段重組使開發(fā)針對敵方的生物武器乃至基因武器成為可能。

合成生物學能夠?qū)鹘y(tǒng)的生物傳感器、誘導操縱子等響應部件和輸出不同信號的報告系統(tǒng)進行多樣化組合，為檢測提供新的思路與方法［21］。如可以通過人工設計的益生菌識別與標志特定的體內(nèi)靶標，包括感染、炎癥、有毒化合物等，從而可以高特異性、快速檢測特定人體疾病、毒素等，便于早期干預和快速恢復。合成生物學方法和技術(shù)也正被用于冠狀病毒的研究，以加速致病機制的解析以及相關(guān)藥物和疫苗的研發(fā)［22］。由此可見，合成生物學具備病毒戰(zhàn)劑、生物毒素戰(zhàn)劑的偵檢防治能力。

合成生物學構(gòu)建人工生物系統(tǒng)是為了更好地理解天然生物系統(tǒng)的工作原理，加深人類對生命本質(zhì)的理解，同時實現(xiàn)在化學品、醫(yī)藥、能源、材料等領(lǐng)域的產(chǎn)業(yè)化應用。不同于合成生物學的學科特性，軍事合成生物學是一門利用合成生物學的概念和技術(shù)，設計針對各類潛在病毒戰(zhàn)劑、生物毒素戰(zhàn)劑的檢測、報告、反應等合成基因元器件，并通過這些元器件來優(yōu)化現(xiàn)有自然生物體系，構(gòu)建人工生物系統(tǒng)，實現(xiàn)病毒戰(zhàn)劑、生物毒素戰(zhàn)劑的高特異性、快速檢測，進行早期干預和治療的學科。由于其研究對象具有高度危險性，研究成果要求適應衛(wèi)勤需求，符合戰(zhàn)場及急救的條件，使得軍事合成生物學不同于一般合成生物學，這也是軍事合成生物學的學科定義所在。

4.2 以學科交叉融合帶動軍事合成生物學學科建設 隨著科學技術(shù)的高速發(fā)展，新興交叉學科隨之日漸增多，但發(fā)展卻呈現(xiàn)不均衡之勢——有的停留在學理層面而裹足不前，有的功能泛化而難成一體［23］?？v觀高校交叉學科、新興學科的發(fā)展，不難發(fā)現(xiàn)交叉新興學科發(fā)展的有效途徑一般都是在優(yōu)勢特色學科內(nèi)孕育交叉新興學科，進行有效培植［24］。

合成生物學作為一門新興學科，尚未收入學位授予和人才培養(yǎng)學科目錄（2018 年4 月更新）。合成生物學專業(yè)于2019 年才剛進入普通高等學校本科專業(yè)目錄，屬于生物工程類專業(yè)，專業(yè)代碼：083003T，絕大多數(shù)醫(yī)學院校都沒有設立該專業(yè)，在這種情況下，走學科交叉融合是軍事醫(yī)學院校軍事合成生物學學科建設和發(fā)展的必由之路。

自2015 年起，海軍軍醫(yī)大學依托生物物理學和生物醫(yī)學工程2 個學科開展軍事合成生物學學科基本條件建設，軍事合成生物學與醫(yī)學基礎課程的整合模式已在生物物理學等課程教學中有效開展，合成生物學教材完成編寫即將出版，《合成生物學與iGEM 競賽》課程面向全校學生開設，合成生物學實踐教學平臺也已建成，并主動融入學校承擔的國家“雙一流”建設任務和軍隊重點學科專業(yè)建設任務，依托生物化學與分子生物學等重點學科，推進軍事合成生物學師資隊伍建設和教學資源建設，探索“為戰(zhàn)抓教”的課程改革，注重戰(zhàn)場意識培育，突出戰(zhàn)場生物安全危機意識和生物安全責任，形成了抗體工程技術(shù)與合成生物學編程控制相結(jié)合的新型毒素戰(zhàn)劑抗體合成的學科特色，軍事合成生物學現(xiàn)已成為軍隊雙重建設重點學科的重要組成部分。

4.3 構(gòu)建競教結(jié)合平臺，提高人才培養(yǎng)質(zhì)量 學科水平的最終體現(xiàn)是人才的培養(yǎng)質(zhì)量，創(chuàng)新能力的培養(yǎng)則是提升人才培養(yǎng)質(zhì)量的重要手段之一。學科競賽作為一種創(chuàng)新教學的實踐，具有較強的導向性和檢驗性。通過學科競賽可以改善學生學習的主動性，促使學生將學習到的理論知識運用到解決現(xiàn)實問題中。參賽學生作為競賽活動的主體實踐者和問題發(fā)現(xiàn)的探究者，在競賽的過程中養(yǎng)成的科學嚴謹態(tài)度和勇于探索精神將促使學生在學習過程中能不斷分析問題、推測推理、領(lǐng)悟知識，進一步培養(yǎng)學生的基本科研能力和創(chuàng)新能力［25］。

國際基因工程機器大賽（international genetical?ly engineered machine competition，iGEM）是合成生物學領(lǐng)域的國際頂級大學生科技賽事，始于2003 年麻省理工學院的一門獨立研究課程，2005 年發(fā)展成為國際賽事，具有廣泛的國際影響力。iGEM 大賽對于參賽項目的定位是“影響世界”——“How your work affect the world and how the world affects your work”，鼓勵參賽隊伍綜合生物、數(shù)、理、化、信息等多學科的背景和技術(shù)，以團隊合作的方式，通過構(gòu)建標準化的生物元器件，對天然生物系統(tǒng)進行高效、可靠、精準的改造，以解決社會生活中存在的問題。iGEM 這種通過競賽促進學科間交流的形式，反映了美國研究型大學多年以來重視本科生科研訓練的傳統(tǒng)，代表了以學生為中心的、研究型學習的先進培養(yǎng)模式，吸引了包括哈佛大學、牛津大學、麻省理工學院、清華大學、北京大學等國內(nèi)外知名高校參加。

國防科技大學是最早參加國際基因工程機器大賽的國內(nèi)軍隊院校，陸軍軍醫(yī)大學于2016 年開始參加比賽，均取得了優(yōu)異的成績，其參賽經(jīng)歷證明iGEM 大賽作為一項國際性的大學生學科競賽，在培養(yǎng)大學本科生科研創(chuàng)新思維中具有明顯的優(yōu)勢［26］。因此，借鑒優(yōu)秀高校人才培養(yǎng)的經(jīng)驗方法，本校于2018 年開始參加iGEM 競賽，并以該競賽為核心，構(gòu)建教學、競賽、科研三維一體的競教結(jié)合人才培養(yǎng)平臺。經(jīng)過3 年多的完善改進，由本科生參加國際基因機器大賽為主線的軍事合成生物學教學與學生創(chuàng)新能力培養(yǎng)模式基本建立，參賽學生以iGEM SMMU?China 團隊作為第一或共同作者的所屬單位發(fā)表多篇高水平研究論文［27-30］。但是，也必須清醒地看到，我國軍校的參賽項目的軍事特征尚不夠鮮明［31］。相對于此，美國西點軍校iGEM 團隊的項目就值得借鑒，該項目旨在通過合成生物學技術(shù)實現(xiàn)戰(zhàn)場環(huán)境偵測，補充現(xiàn)有軍犬嗅探和雷達掃描檢測手段的不足，保護作戰(zhàn)人員免于爆炸物和化學武器的威脅。因此，在今后指導本科生參加學科競賽、開展科研實訓時，必須注意進一步聚焦軍事應用，這樣才能更好地面向戰(zhàn)場、面向部隊、面向未來培養(yǎng)人才，從而推進軍事合成生物學學科的建設。

5 結(jié)語

軍隊醫(yī)學院校擔負著培養(yǎng)適應中國特色軍事變革，滿足未來戰(zhàn)爭需要的醫(yī)學人才培養(yǎng)任務，應緊密圍繞國家和軍隊科技戰(zhàn)略需求，面向國際前沿，著眼未來戰(zhàn)爭，強化軍事特色，積極開展軍事合成生物學學科建設，構(gòu)筑高水平軍事合成生物學人才培養(yǎng)基地和教學科研創(chuàng)新平臺。相信隨著本校在軍事合成生物學領(lǐng)域人才培養(yǎng)體系的不斷完善，越來越多的優(yōu)秀科技創(chuàng)新人才會走上崗位，為我國和我軍的生物安全和國際反恐怖斗爭需要提供人才支撐和保障。