重癥急性胰腺炎治療的熱點問題

劉丹希 孫備

急性胰腺炎(acute pancreatitis，AP)是常見的外科急腹癥，約20%的AP病人為重癥急性胰腺炎(serve acute pancreatitis，SAP)，其病情兇險，預后不佳。隨著重癥醫學領域的發展，以全身炎癥反應綜合征和器官功能障礙為主要特點的第一個死亡高峰時期病死率顯著降低，但以感染性胰腺壞死(Infected pancreatic necrosis，IPN)等局部并發癥為主的第二個死亡高峰時期病死率仍居高不下，成為SAP治療過程中亟待解決的熱點。隨著多學科綜合治療協作組(multiple disciplinary team，MDT)模式的普及，SAP治療策略呈現出多元化的局面，IPN病情復雜多變，決定了不能通過單一的治療理念和干預策略解決所有問題。

一、IPN治療模式的探索

2006年，荷蘭胰腺炎研究小組首次提出創傷遞升式分階段治療(Step-up approach)策略可用于IPN的治療，并開展了PANTER試驗[1]。我中心于2007年在國內率先提出該策略并付諸于臨床實踐，即通過多次逐級遞升式的微創干預降低感染負荷，最終將外科干預時機延后甚至避免后續外科手術[2]。2010年PANTER試驗結果顯示，相較于常規開放手術，Step-up approach治療策略并未降低病人的死亡率，但在術后短期效果(主要并發癥、新發器官功能衰竭發生率)及長期預后(新發糖尿病、切口疝發生率)方面均體現出顯著的優勢[3]。2019年后續長期隨訪結果證實，Step-up approach策略可保留胰腺的實質及功能，降低切口疝和胰腺內外分泌功能不全的發生率，有效改善遠期預后[4]。目前，PANTER試驗結果已成為IPN治療的基石，使以微創治療為基礎的Step-up approach策略成為了主流模式。

我中心曾針對IPN的外科干預提出過“不應一概而論，不可一蹴而就，不可一個模式”的“三個不”原則，國外學者也曾提出過“One size does not fit all”的治療理念。近年來，部分學者對PANTER試驗結果進行反思，發現設計中的一個重大缺陷即未對入組病人的胰腺壞死組織為“干性”或“濕性”進行分層，“干性”壞死組織即為液化不完全的固體性壞死組織，通常需要外科清創治療。相對的，“濕性”壞死組織液化較為充分，主要通過引流進行治療?！癝tep up”組中35%的病人僅通過經皮穿刺置管引流術(percutaneous catheter drainage，PCD)即達到治愈目的，說明一部分類似“濕性”壞死的病人被分入了直接開放組，違背了一定治療原則的同時，導致最后的結果可能出現偏倚。在臨床實踐中，因全身狀態、胰腺壞死組織分布、范圍、成分及液化程度等不同導致個體間差異極大，部分以“干性”壞死為主的病人，經PCD治療后引流多不通暢，或反復引流仍不能徹底清除病灶，也有部分病人因器官遮擋難以尋找安全有效的穿刺路徑等原因，導致治療停滯或治療周期延長，持續加重感染中毒癥狀。因此，近年來在“3D”原則指導下，國內部分胰腺中心分別提出了“Step jump”、“One step”和“Skip up”等“跨越式”治療理念，為IPN病人外科干預策略的多元化和個體化提供了新思路，有效針對Step-up approach策略進行了補充與完善。苗毅等[5]認為，針對部分勢必需要接受外科干預，尤其是存在廣泛壞死病灶的病人，采用“Step jump”跨階梯治療策略，通過開放清創手術一次即可徹底清創，而如何精準的篩選出符合條件的人群值得進一步探索。李非等認為，PCD的價值在于減少局部壞死組織和改善全身中毒癥狀，為等待延遲治療提供過渡，部分“干性”壞死為主或病灶位置不佳的病人在抗炎和支持治療后全身狀態穩定，可考慮跨過PCD直接行“One step”腹腔鏡輔助胰腺壞死組織清除術，該模式明顯減少了干預次數，縮短住院時間，而不增加新發器官衰竭、病死率和長期并發癥發生率[6]。梁廷波等在肯定了“Step up”模式的基礎上補充了“skip up”策略，不否認早期手術的價值，也不提倡無限采用Step-up approach策略，針對臟器功能支持和微創引流干預均到位的情況下多器官功能衰竭(Multiple Organ failure，MOF)仍持續乃至惡化的病人，應積極實施搶救性手術，開腹減壓引流，降低病死率。針對度過MOF且伴有復雜包裹性壞死(walled-off necrosis，WON)的病人，應予以延期后直接通過一次開腹手術達到徹底清創目的，而針對仍存在MOF且WON分隔且多發的病人，可采取"雜交清創模式”，即在一次手術中實施多種清創技術，高效率縮短“Step up”進程[7]。我們總結自身經驗，認為如下情況可實施“跨越式”治療策略：(1)延誤治療周期者，如感染區域存有大量“干性”壞死組織，引流不暢或需反復多次引流；(2)阻止治療進程者，如胰后孤立病灶的孤立型IPN(Ⅳ型)因感染區域存在有諸多重要血管和組織臟器，缺乏安全的微創入路進行PCD治療；(3)勢必需要接受外科治療者，如合并有出血、梗阻、膿毒血癥、消化道瘺等并發癥或壞死病灶廣泛需開腹徹底清創；(4)病情危及生命難以通過保守治療逆轉者，如全身感染中毒癥狀嚴重，合并持續MOF或無法緩解的腹腔間隔室綜合征等；(5)醫療條件難以規范開展“Step up”治療者，如經基層醫院治療后轉診的病情復雜病人。因此， Step-up approach策略是一種理念，而非一種教條，是SAP治療的主流模式，但并非唯一，在臨床實踐過程中需與“三個不”原則辯證統一。

二、外科“經皮”與內鏡“經口”干預路徑的爭議

隨著消化內鏡技術的快速發展，經自然腔道內鏡手術技術已在SAP和IPN的診斷與治療中發揮了重要作用，在Step-up approach的基礎上與外科清創“并聯”使用，將創傷遞升式三個階段以多種組合形式“串聯”。然而，外科清創與內鏡引流相比孰優孰劣成為微創時代IPN治療策略的主要爭議焦點。近5年來，多項高質量的研究比較了在“Step up”模式下外科清創和內鏡引流的臨床療效[8-11]，結果顯示，與外科清創比較，內鏡引流雖不能降低病死率，但可降低并發癥發生率且縮短住院時間，似乎IPN治療方式的天平逐漸向內鏡引流所主導的一側傾斜，但部分研究設計缺乏足夠的可比性與合理性。上述研究中，大多數內鏡引流組病人接受的是多模式的序貫治療，即在內鏡清創前已先行內鏡下引流或PCD治療，而外科清創組僅少部分病人在手術前接受了PCD治療，其余均為直接清創。此外，由于納入的樣本量較少，病人間存在較大異質性，研究者并未能考慮到如感染壞死組織分布、范圍、液化程度及內鏡醫生與外科醫生醫療設備和操作水平的差異等重要因素，使得實驗設計存在缺陷，導致結果有一定局限性。與此同時，一項納入498例病人的隨機對照研究(Randomized controlled trial，RCT)認為，與內鏡引流組相比，外科經胃清創組病人有更低的病死率、住院時間、干預次數及再入院率[12]。即使是認為內鏡引流更優的研究者也不可否認，盡管以PCD和腹腔鏡胰腺壞死組織清除術為代表的外科技術可能會帶來更高的并發癥發生率，但其依舊不能被完全替代，當消化內鏡知識與技術無法滿足當前的治療需求時，以外科為主導的“Step up”治療策略仍是最佳選擇，其地位不可動搖。根據我中心提出的可用于指導臨床治療選擇的IPN“四分型”而言[13]，內鏡治療僅適用于感染壞死局限于小網膜囊及其周圍且靠近胃壁或十二指腸壁(Ⅰ型)的病人，而該類型病人僅占所有IPN病人的16.7%，大部分病人的胰腺壞死會積聚于雙側腎-結腸區域及盆腔區域(Ⅱ型或Ⅲ型)，或于胰后形成孤立深在的病灶(Ⅳ型)，這通常需要外科干預。

2020年美國胃腸病協會(American Gastroenterological Association，AGA)指南建議，外科清創和內鏡引流均是IPN的一線治療方式，通常情況可優先選擇內鏡引流，但對于發病2周內或癥狀嚴重無法配合內鏡治療的病人，亦可選用PCD治療，同時，針對混合型(Ⅲ型)IPN，PCD可作為內鏡治療的輔助手段及有效補充，用于治療累及腎前、結腸區及盆腔的病灶[14]。在此，我們需要充分認識到，內鏡治療對病人及醫生均有較高的要求，病人在滿足Ⅰ型“濕性”壞死病灶的同時，還需處于非急性感染期，全身狀態良好，意識狀態清醒，可耐受經口刺激，醫生則需要有較高的技術水平和豐富的操作經驗，而這目前僅限于國內少數大型醫療中心。內鏡治療單次清創效率有限，操作次數頻繁，出血風險高且止血不易，治療流程尚未規范化、費用較高等因素也需要考慮在內。追求微創化是目前IPN治療的大勢所趨，但衡量微創的標準并不能僅僅局限于是否存在皮膚切口，不同治療方式對機體造成的創傷總量大小才是其客觀的評價標準。因此，在實施干預前及治療過程中可通過全程MDT模式實現內鏡與外科的優勢互補，依據病人的生理狀態，病灶的分型與特點，醫院醫療設備資源及醫師技術擅長綜合考量，實施精準個體化治療。

三、IPN清創時機的選擇

目前，IPN手術治療時機的選擇由過去較為激進的策略轉變能為現在的“延遲手術”(發病超過4周)，延期干預策略得到了廣泛認同。當發生SAP時，病人需經歷以全身炎癥反應綜合征和器官功能障礙為主要特征的第一個死亡高峰，無法同時承受開放清創帶來的“二次損傷”，同時疾病早期胰腺炎性壞死組織尚未完全液化形成局限包裹，手術治療難以保證清創效率。因此，延遲手術可在顯著降低風險的同時，有效提升清創效率。然而，IPN病人病情復雜多變，部分病人在等待手術的過程中會出現MOF、膿毒癥、感染性休克等危及生命的可能，同時，隨著消化內鏡和微創外科技術的持續進步，以超聲內鏡引導下透壁穿刺引流術、內鏡下透壁壞死組織清除術、視頻輔助下腹膜后壞死組織清除術、腹腔鏡胰腺壞死組織清除術等技術為代表的清創方式已廣泛用于臨床IPN的治療，對機體打擊較小，因此，IPN的病人如何行延遲手術，是否所有病人均需延遲4周再接受外科干預，在微創時代下值得重新考量。

2016年，荷蘭胰腺炎研究小組征求了87位胰腺病領域專家的獨立判斷意見，其結果顯示，72%的專家認為，行PCD無需設定明確的時間窗，另有45%的專家認為，明確診斷為IPN后應該立即實施外科引流或清創[15]。2017年，一項納入了88項關于IPN手術時機研究的薈萃分析結果顯示，延遲手術干預時間(3天、12～14天、30天)均可改善病人的治療結局，其中，延遲30天治療的病人預后顯著改善[16]。另有觀點認為，部分病人發生AP后3周內即可形成液化較完全、范圍較局限的“成熟”WON，將干預時機適當提前不失為一種合理選擇，同時，在現有微創技術引導下，WON的形成與否可能不再是判斷手術時機的唯一標準[17]。內鏡領域的研究結果也同樣眾說紛紜，一項回顧性研究收集了193例需要干預的IPN病人，結果顯示，早期(發病4周內)行內鏡引流清創可顯著改善病人感染癥狀，且相較于延遲治療組，早期治療組病人全身狀態更差，但兩組間的病死率和并發癥發生率無顯著差異，提示在有強烈干預指征時，可早期實施內鏡下引流[18]。然而另一項配對病例對照研究結果顯示，與延遲治療相比，早期治療未增加并發癥發生率，但顯著增加了病人的住院時長[19]。以上研究均為非隨機對照的回顧性研究，實驗設計上存在天然缺陷。2020年，AGA指南提出建議，對于持續存在感染合并器官功能衰竭的病人，外科干預的時機可由發病超過4周調整至2周[14]。同時，Lancet和BMJ雜志的述評也指出，IPN可能在發病前3周出現，在微創時代的背景下，延遲干預原則應重新考量[20-21]。2021年，NEJM雜志發表一項高質量RCT研究，將104例IPN病人分為及時干預組(IPN發病24小時內)和延遲干預組(AP發病4周至形成WON)，采用內鏡與外科結合的Step-up approach策略比較兩組間的臨床療效。結果表明，兩組病人的總并發癥發生率及病死率無明顯差異，但延遲干預組有較少的干預次數和較短的住院時間，同時，延遲干預組中39%的病人無需引流，僅通過抗生素保守治療即可達到康復目的[22]。研究結果表明，在“step up”模式下，延遲干預仍具有一定的優勢，早期抗生素保守治療即可改善病情，再通過后期較少的清創引流次數達到治愈效果。與此同時，在及時干預并不導致更嚴重臨床預后的情況下，當病人病情迅速惡化時，早期引流也可作為一種有效的治療選擇。近期，由中國急性胰腺炎臨床試驗團隊發起的一項多中心前瞻性RCT研究，對合并早期持續性OF的壞死性胰腺炎根據早期按需PCD或延遲干預兩種策略進行對比，現初步結果顯示，早期按需PCD在一定條件下有臨床獲益的潛力[23-24]。因此，在微創時代，延遲干預的原則仍適用于絕大多數IPN病人，但不能一概而論，臨床中仍應密切關注病人的全身狀態，感染壞死程度及病情發展情況而綜合判斷，避免形成"非延遲不可"的思維定式，貽誤最佳治療時機。

四、結語

Step-up approach模式已在臨床開展十余年，是IPN治療領域具有里程碑意義的治療策略，可顯著提高治療的安全性，有效改善臨床預后，然而，IPN病情發展的復雜性與多變性決定了其治療理念與模式不可千篇一律，“Step up”并不是目前的唯一策略，在特定條件下，“Step jump”跨階梯治療和“One step”一步法等均是對IPN治療的完善與補充。內鏡與外科均是IPN良好的干預手段，有條件的胰腺中心可建立規范的內鏡與外科技術合作平臺，合理利用多元化的微創手段，豐富與提升IPN的治療方式，雙方應避免對立，力求互補，根據病人病情、技術設備及醫師經驗水平綜合考慮后制定個體化治療方案。同時，在微創時代，延遲原則仍具有一定優勢，但是仍需強調，不可一味拖延而掉入“延遲陷阱”，當病情迅速惡化時，應果斷干預早期引流，避免錯過最佳治療時機。IPN需要建立以病人為中心，疾病為核心，MDT為紐帶的多學科合作體系，將SAP及IPN的治療推向全面化、精準化、個體化，以期進一步提高AP整體診治水平。