可切除胰腺癌的規范治療與進展

楊剛 邱江東 張太平

胰腺癌是消化系統惡性程度最高的腫瘤之一，整體5年生存率不足10%[1]。我國國家癌癥中心2022年2月發布的數據顯示，胰腺癌居我國惡性腫瘤發病率第10位，其中居男性第8位、女性第12位，占惡性腫瘤相關死亡原因的第6位[2]。隨著對胰腺癌生物學行為認識逐步加深，其治療理念由手術治療優先轉換為基于多學科治療團隊(multidisciplinary team，MDT)指導下的系統治療。為規范胰腺癌治療，我國針對胰腺癌的診斷、新輔助治療、手術治療及輔助治療等多個熱點問題發布了指南與專家共識[3-5]。其中，可切除胰腺癌(Resectable pancreatic cancer,RPC)病人是接受外科手術的主要人群，雖然RPC較交界可切除胰腺癌(borderline resectable pancreatic cancer,BRPC)和局部進展期胰腺癌(locally advanced pancreatic cancer，LAPC)預后更好，但在其規范化治療尤其是新輔助治療中仍然存在諸多爭議與難點問題。

一、胰腺癌的可切除性評估

胰腺癌分期與可切除性評估奠定了整體治療策略的基礎，對于沒有遠處轉移的胰腺癌，主要根據腫物與周圍血管的關系分為RPC、BRPC及LAPC。其中RPC的定義：腫瘤未觸及腹腔干、腸系膜上動脈或肝總動脈；未觸及腸系膜上靜脈或門靜脈，或有觸及但未超過180°，且靜脈輪廓規則。目前胰腺增強CT薄掃+三維重建是首選的胰腺癌可切除性評估檢查，MRI及PET-CT/MRI等檢查可以作為補充檢查，主要用于評估胰腺外轉移及全身腫瘤負荷情況。但這些方法主要是基于影像學及解剖學角度評估，忽略了胰腺癌作為系統性疾病的生物學行為特征，導致在臨床實踐中部分術前評估為“可切除”的病人，手術效果和預后卻并不理想。例如，歐美一項大規模國際調查研究顯示，早期(Ⅰ/Ⅱ期)胰腺癌病人手術切除率只有34.8%(挪威)～68.7%(丹麥)[6]。另外，病人若存在術前CA19-9較高、區域淋巴結陽性、腫瘤體積較大、體能狀態較差、循環腫瘤細胞或DNA較高等危險因素，術后也存在易復發及預后不佳等問題[7-9]。因此，基于影像學檢查的可切除性評估具有一定的局限性，難以準確反映腫瘤的生物學行為和病人預后，亟需建立一套切實可行的生物學可切除性評估標準。當前，胰腺癌的可切除性評估需在MDT模式下完成，以最大限度保證評估準確性。

二、RPC的新輔助治療

1.RPC新輔助治療指征：RPC病人R0切除率為60%～80%[10-11]，并且即使完全切除，仍有相當高比例的病人會出現局部復發和遠處轉移。隨著新輔助治療在BRPC、LAPC中的推廣，學界開始探討RPC中開展新輔助治療的意義與價值。支持RPC病人新輔助治療的主要原因可以歸納為以下五個方面[10,12-13]：與術后輔助治療相比，術前腫瘤周圍血管未受破壞，藥物運送效率更高，治療效果更好；術前新輔助治療病人耐受能力更強；新輔助治療可以降低腫瘤分期、提高手術R0切除率、改善病人預后；新輔助治療可以消除病人體內潛在循環腫瘤細胞、微小轉移灶等，減少術后復發、轉移率；新輔助治療可以對病人提前進行篩選，如治療期間仍然出現病情進展，其直接手術獲益也可能不理想。目前已有部分高質量研究顯示出新輔助治療在RPC中的價值。例如，Birrer等[14]對3項已發表的RPC病人新輔助治療再手術與直接手術的隨機對照試驗(RCT)進行Meta分析顯示，新輔助治療再手術病人無病生存時間明顯長于直接手術病人(HR=0.6，CI=0.4～0.9，P=0.01)，并且術后并發癥也更低，該研究推薦將新輔助治療作為RPC病人的常規治療。Nikolaos等[15]納入國際23個高流量胰腺中心的1 192例RPC及BRPC病人，研究顯示，新輔助治療后行聯合門靜脈-腸系膜上靜脈切除的胰十二指腸切除術，術后胰漏發生率、淋巴結陽性率更低， R0切除率更高(57.5% 和46.6%，P=0.004)，中位總體生存時間(28個月 和 21個月，P<0.001)及5年總體生存率(29% 和18%，P=0.001)獲得明顯改善。遺憾的是，該研究并未對RPC病人的圍手術期及遠期生存結果進行亞組分析。

也有學者對新輔助治療在RPC中的作用存在疑慮。一方面原因在于，RPC病人在接受新輔助治療期間存在病情進展、轉移，或體能狀態下降而失去手術機會的風險，這也導致RPC新輔助治療臨床研究在開展過程中存在入組困難等問題。例如，Golcher等[16]報告了一項針對RPC病人新輔助治療的II期RCT研究，原計劃納入254例病人，但耗時6.5年后僅入組73例病人，最后不得不提前停止研究。另一方面，現在也有多項研究顯示，RPC病人并不能通過新輔助治療生存獲益。2020年荷蘭開展的PREOPANC研究顯示，RPC病人接受新輔助化放療后再手術與直接手術相比，R0切除率(66% 和 59%，P=0.540)及中位總體生存時間(14.6個月 和 15.6個月，P=0.830)并未獲得提高[10]，即使該研究中位隨訪時間達到59個月后，新輔助治療組病人總體生存時間明顯優于直接手術組，但在RPC亞組中兩者仍無明顯差異(HR=0.79，95%CI=0.54～1.16，P=0.23)[17]。2021年美國發表了一項針對RPC病人新輔助治療的II期RCT研究，該研究中病人分別接受mFOLFIRINOX或者吉西他濱/白蛋白納米紫杉醇進行新輔助治療及術后輔助治療，但最終兩組病人術后 2年總體生存率與既往僅接受術后輔助治療病人相比未獲得明顯改善[18]。Dam等[19]發表了一項納入7個RCT研究的Meta分析，結果顯示,在RPC亞組中新輔助治療再手術組病人較直接手術組病人總體生存時間無明顯區別(HR=0.77，P=0.18，I2= 20%)。

總體而言，目前關于RPC的新輔助治療研究較少，各項研究之間也具有較大的差異性，關于新輔助治療是否能使RPC病人生存受益尚無定論。因此，RPC病人的新輔助治療指征應謹慎把握。目前,國內外指南僅推薦對診斷明確且合并高危因素(如CA19-9顯著增高、瘤體較大、區域淋巴結腫大疑似轉移、體重顯著降低和伴有明顯疼痛等)的RPC病人行新輔助治療，并提倡繼續開展高質量臨床研究。

2.RPC新輔助治療方案：現有關于RPC新輔助治療方案的研究多為單臂研究或將RPC與BRPC一起納入的RCT研究，專門比較RPC新輔助化療方案的高質量RCT研究較少[20-21]。Sohal等[18]在RPC病人中開了一項比較mFOLFIRINOX與吉西他濱/白蛋白納米紫杉醇新輔助治療療效的Ⅱ期RCT研究，該研究共納入102例病人，兩組病人均接受12周新輔助治療及12周術后同方案的輔助治療，但最終兩組病人術后 2年總體生存率(47% 和48%，P>0.05)、中位總體生存時間(23.2 和23.6，P>0.05)無明顯差別。另外，繼PREOPANC-1研究之后，荷蘭正在開展PREOPANC-2的RCT研究，比較在RPC及BRPC病人中FOLFIRINOX全程新輔助治療再手術，與吉西他濱為主的新輔助化放療術后繼續吉西他濱輔助治療的優劣性，目前該項目正在病人入組中[22]。此外，也還有多項關于RPC病人不同新輔助治療方案優劣性的研究正在開展中[23-24]。雖然缺乏高質量證據支撐，但目前大部分指南建議對體能狀態較好、耐受性較強的病人采用聯合新輔助化療方案，對于體能狀態較差的病人，可以考慮吉西他濱或5-Fu類單藥治療。

有關放療在RPC新輔助治療中的作用研究較少。Xiang等[25]對單獨新輔助化療、新輔助化療聯合常規分割放療以及新輔助化療聯合立體定向放射治療(stereotactic body radiotherapy，SBRT) 在RPC病人(術前分期為T1-3,N0-1,M0)的作用進行了回顧性傾向匹配分析，該研究共納入美國NCDB數據庫中2010年～2015年的2 082例病人，結果顯示，與單獨新輔助化療及新輔助化療聯合常規放療比較，新輔助化療聯合SBRT具有更高的總體生存時間、完全緩解率及R0切除率。Cloyd等[26]和Mokdad等[27]研究顯示，新輔助化放療雖然可以減少RPC病人切緣陽性率、淋巴結陽性率及術后腫瘤局部復發率，但對病人總體生存時間無明顯改善，甚至會增加術后并發癥及90天內死亡率。鑒于RPC新輔助放療獲益缺乏高質量研究支持，且存在增加術后并發癥及死亡率等風險，目前不作常規推薦。但隨著影像技術、放療設備以及人工智能等方面的迅速進展，大分割、SBRT等精準放療在胰腺癌中的應用也迎來曙光，期望后續更多高質量研究指導RPC病人治療。

三、RPC手術治療

手術切除目前仍是胰腺癌病人獲得潛在治愈的唯一手段。雖然只有15%～20%的病人診斷時為可切除狀態，但新輔助治療的應用以及手術技術的進步擴大了符合手術切除條件病人的范圍。RPC病人的手術目標是提高R0切除率，降低手術并發癥發生率和死亡率，并改善病人的生活質量。隨著手術質量、圍手術期護理和系統治療的進展，選擇適合手術的病人、把握恰當的手術時機變得日益重要[28]。近年來，腹腔鏡及機器人輔助的微創手術逐漸普及，其安全性得到明顯提高，但其腫瘤學根治性還需更多高質量臨床研究驗證[29]。開展胰腺微創手術前，術者應接受嚴格的培訓并有開放胰腺手術經驗，以保證手術安全性，平穩度過學習曲線，推薦在高流量胰腺中心由經驗豐富的外科醫師有選擇性的開展。

國內外指南對標準胰腺癌根治術的切除范圍及淋巴結清掃范圍都進行了詳細闡述。RPC病人如腫瘤累及門靜脈或腸系膜上靜脈可行血管切除重建，已有大量研究表明，其與標準切除術相比在圍手術期并發癥發生率、病死率及遠期生存時間等方面無明顯差異[30-31]。淋巴結轉移是胰腺癌病人預后不良的重要因素之一，目前關于是否對胰腺癌病人行擴大淋巴結清掃仍存在爭議。既往多項研究顯示，擴大淋巴結清掃范圍可能會增加手術時間及出血風險，但對病人總生存時間無明顯改善[32]。2022年Klotz等[33]回顧分析了330例接受海德堡三角清掃的胰腺癌病例，該術式對腹腔干、腸系膜上動脈及門靜脈為邊緣的三角形范圍內的神經、淋巴組織進行徹底清掃，結果顯示，該術式與標準手術相比不僅導致術中手術時間和出血量增加，還會增加病人術后在ICU治療時間及腹瀉發生率。因此，目前不推薦常規行擴大淋巴結清掃術。

四、RPC術后輔助治療

胰腺癌術后輔助化療有助于延緩及防止腫瘤復發、改善病人預后，對于沒有禁忌證的病人，術后均應行輔助化療，且在病人能耐受的情況下，多藥聯合方案較單藥治療效果更好[34]。但隨著新輔助治療在胰腺癌中的推廣，輔助治療是否可令新輔助治療再手術RPC病人受益出現爭議[35-36]。MD Anderson癌癥中心采用傾向性評分回顧分析2010年～2017年間新輔助治療再手術的245例病人，結果顯示，接受輔助治療與不接受輔助治療相比，總體生存時間(42個月 和 32個月，P=0.06)及無復發生存時間(17個月 和 12個月，P=0.04)明顯延長[37]。 Kamarajah等[38]對2004年～2016年NCDB數據庫中4 032例新輔助化療再手術胰腺癌病人采用傾向性評分分析也顯示，術后輔助化療可以明顯提高病人中位總生存時間(29.4個月 和 24.9個月，P< 0.001)，且無論病人為N0或N1、R0或R1切除均可從輔助治療中生存獲益。然而，另一項回顧分析2006年～2015年NCDB數據庫3 897例新輔助化療再手術胰腺癌病人的結果卻顯示，只有病理學低危(淋巴結陰性、淋巴結陽性率低于0.15、組織學低級別和切緣陰性)的病人可從輔助化療中生存獲益[39]。兩個同一數據庫相近時間段分析結果出現較大差異可能與兩者采用分析方法不一致有關。另外，有研究報道術前CA19-9未降至正常的新輔助治療再手術的胰腺癌病人也可從輔助治療中獲益[40]。但以上這些研究是對所有胰腺癌病人的總體研究，缺乏針對RPC病人的亞組分析。歐洲-非洲肝膽協會對19個國家31個中心的536例FOLFIRINOX新輔助治療再手術的病人進行了分析，其中343例病人術后接受了至少1個療程的輔助化療，盡管術后淋巴結陽性的BRPC、LAPC病人術后接受輔助化療可延長中位生存時間，但在RPC亞組中，無論術后淋巴結陽性或陰性，輔助治療均未顯示出病人明顯生存獲益[41]。

目前，關于新輔助治療再手術RPC病人接受輔助治療的研究多為回顧性研究，且術后接受輔助治療病人多存在淋巴結陽性、R1切除、術前CA19-9較高等危險因素，導致結果存在較大偏倚。不同于BRPC及LAPC病人，RPC病人新輔助治療后R0切除率提高、淋巴結陽性率下降，術后復發、轉移風險更低，術后輔助治療的價值與意義還需要更多高質量RCT 研究進一步驗證。

五、結語

隨著對胰腺癌生物學行為認識加深以及系統治療理念的推廣，RPC病人治療策略出現更多可能性。篩選適合新輔助治療的 RPC病人、制定最佳的新輔助治療方案、選擇恰當的手術干預時機、術后輔助治療指征的把握等可能成為今后RPC研究中的重點與熱點方向。另外，我們也注意到隨著對胰腺癌發生發展機制研究的深入，免疫、靶向等精準治療方案在胰腺癌中也初露曙光。期望能有更多高質量臨床研究及循證醫學證據指導RPC系統治療，改善病人預后。