腹腔鏡下胰頭癌切除術的有關問題探討

鄭上游 陳汝福

近年來，腹腔鏡胰十二指腸切除術(LPD)的手術安全性已得到證實，相對于傳統開放式胰十二指腸切除術(OPD)，LPD的優勢主要體現在較少的術中出血、更短的術后住院時間、更快的術后恢復及更低的疼痛指數等[1]。我院胰腺中心自2014年開始開展LPD，至今已完成接近2000例LPD手術，其中胰頭癌占比約為30%[2]。對于腹腔鏡下胰頭癌的根治術，目前存在手術的適應征、手術的根治性、手術的安全性及手術的腫瘤學效果等問題，本文將圍繞上述相關問題，結合國內外研究進展及本團隊積累的經驗展開闡述。

一、手術適應征的問題探討

總體來說，LPD對于胰頭癌病人的適應征基本與OPD一致。對于手術適應征的探討，我們認為可以分為對手術團隊的要求及和病人類型的選擇兩方面。

1.手術團隊的要求：我國2017年發布的腹腔鏡胰十二指腸切除手術專家共識建議，開展LPD的團隊應具備以下條件：(1)具備豐富的OPD經驗，具備準確把握中轉開腹時機和穩妥處理術中術后并發癥的能力；(2)掌握扎實的腹腔鏡下縫合、打結、分離、控制出血等手術技能；(3)具備相對固定的手術團隊，包括主刀、一助、扶鏡手、器械護士、麻醉醫師等，能夠在學習曲線初期共同成長，形成相對固定的手術流程。我們認為，對于胰頭癌病人如果常規開展LPD，手術團隊需要度過學習曲線，同時應該建立胰腺癌的多學科診療模式(MDT)，能夠在術前充分評估腫瘤的生物學特性、病人的基礎疾病狀況以及是否可達到確切的R0切除效果。關于LPD學習曲線的最新研究，秦仁義等[3]分析了來自我國多中心的1 029例LPD數據，真正越過學習曲線的術者需要完成104例LPD。LPD應該在高容量胰腺微創手術的中心開展，對于高容量中心的定義閾值10～50臺/每年均有報道[4-5]。隨著外科醫生開展LPD的經驗積累，最近報道的美國本土2010年～2017年期間的3 079例LPD數據，高容量中心的閾值從之前的每年22例縮減為每年20例即可安全開展LPD手術[6-7]。

2.病人類型選擇：目前在病人的選擇上LPD與OPD基本一致，但是胰頭癌病人目前更重要的是手術時機的選擇，因此建議術前進行MDT以協助明確手術指征。術前通過薄層CT增強聯合血管造影和MRI等檢查，充分評估腫瘤的大小、位置，仔細評估肝動脈等重要血管變異及動靜脈侵犯情況，評估血管重建的可行性[8-9]。對于胰頭癌的手術，我們更強調對于腹膜后神經淋巴組織的充分清掃，而腹腔鏡下的放大作用和精細操作為確切的R0切除提供了最有力的手段。我們在2012年～2017年期間牽頭了關于胰頭癌神經淋巴清掃術式的全球最大樣本量的隨機對照試驗(RCT)研究，結果顯示，根治性神經淋巴清掃可顯著改善病人無瘤生存時間，提高早期胰頭癌病人預后[10]。從2018年開始，我們逐漸由開腹向腹腔鏡轉變，我們認為腹腔鏡下更能有效地完成胰頭癌的根治性切除。目前，我們提出胰頭癌LPD病人選擇的“廣州標準”：對于術前糖類抗原199(CA199)<200 U/ml，癌胚抗原(CEA)<10 mg/ml，無血管侵犯的可切除胰頭癌病人，我們推薦選擇LPD聯合腹膜后神經淋巴清掃，主要范圍包括13、17、5、6、9、14(a、b、c及d)、12(a、b、c及h)，16(a2及b1)的淋巴清掃聯合8與12組神經從、腹腔干動脈-腸系膜上動脈-腹主動脈右側270°神經叢及胰頭后方神經叢的完整清掃；對于CA199>200 U/ml，CEA>10 mg/ml，具有明顯淋巴轉移等高危因素或合并血管侵犯的病人，我們推薦優先進行新輔助治療，后續進一步評估手術的時機與方式。目前還沒有任何證據顯示腹腔鏡在術中出血的處理技術上可以優于開腹。因此，為了病人的安全，需要術者充分把握好中轉開腹的時機。目前關于血管重建的LPD數據有限，一項回顧性隊列研究顯示，LPD和OPD 聯合血管切除術后的主要并發癥發生率相當，但是OPD組相對LPD組中的病人接受了更高比例的復雜性節段切除和組織修復[11]。目前推薦在經驗豐富的胰腺中心開展腹腔鏡下血管切除手術，且需要進一步探討與血管吻合質量相關的晚期并發癥，如血栓形成和需要再次干預的發生率。目前尚沒有關于新輔助治療后LPD與OPD的比較數據，虞先濬等[12]最近回顧性報道了胰頭癌接受新輔助化療后的5例LPD數據，全部病人均達到R0切除，淋巴結獲取數目為11～31枚(其中4例多于15枚)，達到了胰腺癌淋巴清掃的要求，初步顯示新輔助治療后的LPD也可達到手術的根治，但未來仍需大樣本對照研究及高質量的RCT研究提供證據。

二、手術入路與根治性切除的問題探討

胰頭癌的病人更強調根治性切除，而胰頭腫瘤往往容易侵犯腹腔干、腸系膜上靜脈及門靜脈系統。近年來研究顯示，新輔助治療導致纖維組織退縮致密、組織水腫及脆性增加，進一步增加胰頭癌切除的困難度。我們目前已完成胰頭癌LPD超過800例，我們根據腫瘤的不同位置、大小及與血管的關系提出了3種不同方式的個體化入路和以血管為軸心的根治性神經淋巴清掃[13]。

1.手術入路的個體化選擇：對于無血管侵犯的胰頭前方腫瘤，選擇沿“門靜脈-腸系膜上靜脈(PV-SMV)”為軸心的靜脈入路。根據“Easy First”的處理原則，我們形成程序化的手術流程[14]，采取相對固定的“斷胃-斷胰腺-斷空腸-斷膽管”的手術程序，以“PV-SMV”靜脈軸前表面從第一肝門到胰腺下緣到鉤突的順序顯露，然后從這一靜脈軸的后方，從下往上沿鉤突到第一肝門的后方完成切除及腹膜后神經淋巴的清掃。對于可疑侵犯靜脈需要進行靜脈部分切除或重建的病例，我們建議動脈入路。動脈入路強調優先探查以腸系膜上動脈(SMA)為首的周圍血管，通過游離并懸吊SMA，打開動脈鞘并充分游離SMA的后方及右側方，充分清掃SMA右側270°的神經淋巴組織，降低了因對腫瘤的壓迫造成的腫瘤轉移風險，更加符合外科手術的無瘤原則。既往有文獻表明，動脈入路增加了病人術后腹瀉的發生率，我們前期開展的5010研究項目探討了腹膜后神經淋巴清掃的治療價值，發現通過保留SMA左側緣的神經組織可有效減少術后腹瀉的發生[10]。對于腫瘤體積較大或者局部組織炎癥水腫及粘連明顯的病例，我們推薦結腸下區后入路。結腸下區后入路的優勢在于可以向下、向左側全程探查SMA和SMV的累及情況，更為準確的判斷腫瘤的可切除性，同時，在分離過程中可優先結扎胰頭區的小動靜脈分支，有效減少術中出血。此外，結腸下區后入路更有利于胰頭背側融合筋膜的完整切除，遵循了系膜切除的理論，也充分體現了En-bloc切除的原則[15]。

2.血管為軸心的根治性神經淋巴清掃：腹腔鏡下清掃的核心點也是以血管為軸心展開，腹腔鏡的高清視野及可到達更深在的位置為腹膜后神經清掃提供了更為確切的可操作性。在腹腔鏡的輔助下，我們仍然以腹腔神經叢的分布為重點，圍繞“肝固有動脈-肝總動脈(CHA)-腹腔干動脈(CA)”及“SMA-CA”兩個動脈軸心展開神經淋巴清掃，關鍵在于打開動脈鞘，并充分清掃SMA-CA/CHA-SMV之間的“海德堡”三角區域的神經淋巴組織，最終完成CA-SMA-腹主動脈(AA)軸右側270°神經叢及胰頭后方神經叢的完整清掃[16-17]。

三、胰腸吻合方式選擇的問題探討

對于LPD，胰腸吻合的有效性和確切性是術者度過學習曲線的重要標志。目前我們團隊主要采取兩種方式進行LPD的胰腸吻合。

對于胰管直徑>2.5～3.0 mm且胰腺質地不軟的病例，腹腔鏡下縫合技巧熟練的術者可以選擇導管對黏膜縫合。導管對黏膜縫合的關鍵點是能夠確切的在胰腺導管側進出針，通過精準把控調針角度，同時盡量連帶充足的胰腺組織以避免管壁撕裂，利用PDS線通過連續縫合前壁和后壁，最后緩慢收緊雙針后打結，以充分達到導管與黏膜對合的目的。對于胰管直徑<2.5 mm且胰腺質地柔軟的病例，針對處于LPD學習曲線初期的術者我們提出了“三針法”胰腸吻合方式。我們近期回顧性分析了149例在3家醫院使用“三針法”胰腸吻合的LPD手術病人數據，結果顯示，越過學習曲線的術者胰腸吻合時間平均為18.1分鐘，術后臨床相關性胰瘺(CR-POPF)的發生率為9.2%，而在學習曲線初期的術者平均時間為22.5分鐘，CR-POPF的發生率為12.5%，提示了“三針法”胰腸吻合方式對于LPD的初學者也是安全可靠的[18]。對于腹腔鏡下的“三針法”吻合需要強調兩點：(1)連續縫合的針距不能過密，過密的縫合不僅影響吻合口的血供，也同時增加了針孔滲漏的發生率。(2)打結時不宜過緊，這樣容易導致柔軟的胰腺組織被切割撕裂，術后的吻合組織水腫也會增加組織被撕裂的風險。

四、圍手術期安全性及腫瘤學效果的問題探討

目前尚沒有單獨針對胰頭癌病人的LPD對比OPD的RCT研究，但是2019年美國邁阿密國際微創胰腺切除循證指南分析了既往的回顧性對比研究，將目前的證據級別歸為2B類，92.5%的專家認可LPD為胰頭癌可靠的手術方式，在術后30天及90天死亡率、術后總生存時間及腫瘤學效果方面LPD與OPD相當[19]。

目前已報道對比LPD與OPD圍手術期安全性的RCT研究有4個，其中胰頭癌的占比為9%～47%[20-23]。早期的兩個分別來自印度和西班牙的RCT研究(PLOT 和 PADULAP)顯示，LPD與OPD相比住院時間更短，但是在死亡率和并發癥的發生率方面沒有差異[20-21]。來自荷蘭的RCT研究(LEOPARD-2)因為LPD組的90天死亡率顯著高于OPD組而被提前終止[22]。前面3個RCT研究中總體樣本數較小，且納入LPD組的胰頭癌病例均不足20例，術者處于不同的學習曲線期，因此引起了一定程度的爭議和結論差異。我們團隊參與了由秦仁義教授牽頭的聯合中國14家大容量胰腺中心的大樣本RCT項目(TJDBPS01)，其中LPD和OPD組分別納入胰頭癌病例92例和109例，結果顯示，LPD組病人住院時間少于OPD組，而術后短期死亡率及并發癥發生率比較，差異無統計學意義[23]。近期秦仁義等再次牽頭LPD對比OPD的大樣本多中心RCT研究(TJDBPS07)，擬隨機入組200例可切除胰頭癌病人，對比上述兩種手術方式的短期和遠期腫瘤學效果，研究結果將為胰頭癌的腹腔鏡治療提供高級別臨床證據[24]。近年來已有多篇LPD對比OPD在胰頭癌病人圍手術期安全性的Meta分析，納入的研究均為回顧性分析數據，具有一定的參考價值。2021年一項納入了10項回顧性研究的Meta分析顯示，LPD相對OPD具有更低的3級并發癥和總體并發癥發生率、更短的住院時間及更早的術后輔助性治療開始時間[1]。

對于胰頭癌病人行LPD的腫瘤學效果數據，目前主要來自不同中心的回顧性分析結果。Croome等[25]回顧性分析梅奧中心在2008年至2013年期間完成的108例LPD和214例OPD的胰頭癌病人，兩組在R0切除率、淋巴結獲取個數方面相當，但是LPD組相對OPD組病人具有更高的術后化療接受率(95%對比88%，P=0.04)和術后更短的化療開始時間(中位時間48天對比58天，P<0.001)。關于根治性切除的數據對比，上述2021年的兩個Meta分析均顯示，LPD相對OPD在胰頭癌病人中具有更高的R0切除率，但是在淋巴結的獲取個數和陽性淋巴結獲取率方面兩種術式無明顯差異[1,26]。Stauffer等[27]分析了梅奧中心從1995年到2014年的251例胰頭癌手術切除數據，發現LPD較OPD具有更高的R0切除率(84.5%對比79.8%)和更高的淋巴結獲取個數(中位值17個對比27個，P<0.001)。我們相信，隨著術者手術經驗的不斷積累，腹腔鏡下的放大作用及精細操作等固有優勢將會為胰頭癌的根治性切除帶來更確切的效果。除了手術根治效果會直接影響腫瘤學效果，LPD優于OPD的圍手術期指標包括更少的術中輸血率、更短的住院時間、更早的術后輔助治療開始時間也會間接影響病人的預后。在接受PD的胰頭癌病人中，術中輸血已被證實是病人OS和DFS的獨立負性預測因子[28-29]。更短的住院時間意味著病人更快速的康復，不僅有助于減少治療的費用，而且有助于病人后續及早的開始輔助治療并提高病人完整性輔助治療的幾率。歐洲胰腺癌研究組的一項3期RCT研究(ESPAC-4)顯示，胰腺癌病人在術后12周內開始化療并且接受完整的6個周期化療可顯著提高OS[30]。關于兩種術式對于胰頭癌病人近遠期預后的數據目前也是來自回顧性分析。來自美國NCDB數據庫2010～2016年的數據分析顯示，MIPD組對比OPD組可顯著提高胰頭癌病人的3年生存率(39.8%對比35.9%，P<0.001)。Croome等[25]分析梅奧中心的胰頭癌數據顯示，兩種術式的總生存時間沒有差異，但是LPD組較OPD組的無進展生存率更高(57%對比47%，P=0.03)，且LPD組較OPD組的局部復發率更低(15%對比27%，P=0.04)。上述來自2021年發表的2項Meta分析均顯示，LPD與OPD對于在胰頭癌病人的OS中效果相當，但其中一項Meta分析顯示,LPD組比OPD組具有更高的3年生存率(37.8%對比31.5%，P=0.007)，其中4項研究包含了4年生存率和3項研究包含了5年生存率數據，Meta分析顯示LPD組較OPD具有更高的4年和5年生存率(28.0% 對比21.5%，P=0.04；28.2%對比19.7%，P=0.001)及3項研究顯示LPD組具有更高的5年生存率[1]。總體來說，相對于OPD，目前的數據顯示,LPD可為胰頭癌病人提供相似甚至更優的圍手術期安全性、短期及長期腫瘤學治療效果。

五、結語

對于胰頭癌的手術治療，LPD是一種安全有效的治療方法。LPD對于胰頭癌病人的適應征基本與OPD一致，推薦大容量胰腺手術的醫療中心中已度過學習曲線的術者常規開展LPD，同時積極開展大樣本對照研究或多中心RCT研究,探討LPD在需要血管切除重建或接受了新輔助治療的胰頭癌病人中的適應征。對于腹腔鏡下的切除及吻合，我們推薦術者培養相對固定的團隊，最終形成適合自己的個體化手術入路和吻合方式。LPD相對OPD對于胰頭癌病人具有相似甚至更好的腫瘤學效果，但目前仍需高質量的RCT研究以提供高級別的臨床證據。相信在不久將來，微創手術聯合系統性綜合及精準治療將為胰頭癌病人的治療帶來質的飛躍。