賁門失弛緩癥的發病機制研究進展

謝文星，趙靜，楊麗娜 綜述 蔣海濤，王紅 審校

遵義醫科大學附屬醫院消化內科，貴州 遵義 563000

賁門失弛緩癥(achalasia，AC)是一種原發性食管動力障礙性疾病，以異常食管蠕動及食管下括約肌(lower esophageal sphincter，LES)松弛障礙為主要特點，其主要表現有吞咽困難、胸痛及燒心等癥狀，常常導致患者的生活質量嚴重下降。病理下可見食管肌間抑制性神經節細胞減少，一氧化氮及血管活性腸肽等LES松弛的重要介質顯著減少。目前AC的發病機制尚未有明確報道，但目前大多圍繞在病毒感染、自身免疫炎癥、遺傳因素和神經源性因素等因素展開研究。研究表明，AC患者的生活及工作質量大大下降[1]，但目前的治療方案大多以對癥治療為主，并且存在一定的復發率、花費高、療效差等一系列問題，因此病因治療顯得尤為重要。本文就目前賁門失弛緩癥的發病機制研究進展做一綜述。

1 AC的來源

賁門失遲緩癥最初由托馬斯·威利斯爵士在1674年描述和命名，他認為這種疾病是由于遠端食管失去了正常的抑制作用而導致的[2]。從那時起科學家們就開始致力于其病因學、病理生理學及診療的研究。

2 AC的病因及相關機制

2.1 遺傳因素及相關機制 大多數賁門失弛緩癥為散發病例，但也有研究者發現其可存在家族聚集現象。除此以外，部分學者還發現AC與部分遺傳性疾病共存，由此不難推測出遺傳因素在AC的發生發展中扮演著十分重要的角色。TULLIO-PELET等[3]和JUNG等[4]的研究發現兒童AC患者多有位于12q13的ALADIN基因突變。不僅如此，BOOY等[5]的報道也進一步證實了AC的表現與遺傳因素有著一定的相關性。更有趣的是，VAILATI等[6]報道了一例患者家族的5名成員屬于三代連續性AC，患者的父親在85歲時被診斷AC，同時患有G6PD缺乏癥，三位女兒也被診斷患有AC。但是也有學者持反對意見，認為研究因未從親屬本人那里獲得信息而存在一定的偏倚[7]，由此可見，遺傳因素在AC發病機制中占領著十分重要的地位。秉持先天性學說觀點的學者認為AC是一種遺傳相關性疾病，但是目前尚未有確切到某個或某幾個基因的缺陷或者突變的報道，尚需大量的研究進一步明確。

2.1.1 血管活性腸肽受體1(vasoactive intestinal peptidereceptor 1，VIPR1)基因多態性 VIPR1是存在于食管肌間神經遠端和LES中的一種較小的抑制性神經遞質，主要負責調節食管下端和LES的松弛。不少學者相繼報道AC發病與VIPR1的相關性，PALADINI等[8]的研究證明VIPR1的基因多態性是AC發生發展中的關鍵因素。此外，PALADINI等[8]還在賁門失弛緩癥患者中發現了存在5個VIPR1的單核苷酸多態位點，其中包括(rs421558)Intron-1、(rs437876)Intron-4、(rs417387)Intron-6、rs896、rs9677(3'UTR)，進一步驗證了VIPR1與AC的發生發展存在極大的相關性。

2.1.2 一氧化氮合酶(NOS)基因多態性 NOS是合成NO的關鍵酶，對食管括約肌的松弛起著十分重要的作用。不少研究發現，NOS的基因多態性在AC的發生發展中起著重要作用，敲除NOS基因后發現小鼠會出現AC的臨床癥狀[9]，這很大程度上可以認為NOS的基因多態性參與了AC的發生發展，并且起著十分重要的作用。此外，DE GIORGIO等[10]的研究也更加證明了這一觀點，研究發現，在AC患者中NOS陽性神經元明顯減少甚至完全缺失。除此之外，更具有說服力的是SHTEYER等[11]的研究在AC患者中發現NOS1基因突變。但是，也有研究者持相反的觀點。MEARIN等[12]研究通過對80例AC患者進行NOS的基因多態性進行分析，發現其基因多態性的攜帶、基因型和等位基因頻率與對照組無顯著差異，這一研究結果讓他們對AC的發病機制與NOS基因多態性相關這一看法持懷疑態度。除此以外，一項西班牙的病例對照研究結果也未發現明顯的相關性[13]，但是，因其研究對象僅為西班牙人群故而存在一定的局限性。因此，NOS基因多態性在AC的發生發展中的作用尚需大量研究進一步明確。

2.1.3 c-kit基因多態性 c-kit是一種原癌基因，對Cajal間質細胞(interstitial cells of Cajal，ICC)的發育及功能表達有著十分重要的作用。c-kit基因可編碼ICC的酪氨酸激酶受體，并且ICC內含有NO受體可參與調控LES的松弛，因此可以一定程度上認為c-kit基因在LES的松弛舒張中具有十分重要的作用。不少學者的研究也證明這一觀點。比如ALAHDAB等[14]發現c-kit基因的異常會增加AC的發病率，其研究發現c-kit rs6554199多態性的T等位基因在土耳其人群明顯高于正常對照組。但是SANTIAGO等[15]并不認同這一觀點，因為他們在西班牙人群并未發現這一相關性。對c-kit基因多態性在AC發生發展中的作用，尚無明確定論，目前研究較少且樣本量有限，需包含不同種族的大樣本研究進一步探討。

2.1.4 免疫相關的基因多態性

2.1.4.1 白細胞介素-23受體(interleukin-23 receptor，IL-23R)基因多態性 眾所周知，IL-23R可以激活JAK-STAT信號轉導通路，引起下游一系列免疫應答，在細胞免疫和免疫調節中起重要作用。不少學者發現，其基因多態性在AC的發生發展起著一定的關鍵作用，比如DE LEóN等[16]發現IL23R基因多態性在AC患者中較對照組更常見，且在40歲以上的男性患者中更明顯。除此以外，DE LEóN等[16]的研究還發現IL-23R基因381 gln的變體也可能是AC的一個風險因素，也更加進一步證明了這一觀點。AC的起病與IL-23R所激活的免疫應答有著密不可分的聯系，其中的具體通路尚不明確，需大量研究進一步闡明。

2.1.4.2 蛋白質酪氨酸磷酸酶22受體(protein tyrosine phospha-tase non-receptor 22，PTPN22)PTPN22是編碼淋巴特異性蛋白酪氨酸磷酸酶(lymphoid protein tyrosine phosphatase，LYP)的基因。JAWAHEER等[17]的研究已經證明PTPN22是與自身免疫疾病相關的區域。不少學者認為AC一定程度上與免疫性疾病有著一定的聯系。VANG等[18]和SANTIAGO等[19]的研究發現PTPN22的基因多態性可增強AC的發病風險，但其研究的人群僅限西班牙人，故可能存在一定的差異性，尚需大樣本的研究驗證，但值得肯定的是，AC的發病機制中肯定含有自身免疫參與環節。

2.1.4.3 IL-10、IL-33、LTA/TNF-α基因的多態性研究 IL-10、IL-33、LTA/TNF-α是免疫調節家族中的重要成員。AC的免疫因素相關發病機制的研究已成為眾多研究者選擇的研究方向之一。其中NU?EZ等[20]發現IL-10的基因多態性與AC的低發病風險有著一定的聯系，但其研究的人群僅限西班牙人。LATIANO等[21]在意大利人群中驗證了這一觀點。除此以外，還發現IL-33與AC的發病有著一定聯系，但是具體機制尚未明確。更有說服力的一點是有研究提出賁門失弛緩癥的遺傳位點在LTA和TNF-α基因區段上[22]。在最近的一項研究中發現TNF相關凋亡誘導配體(TRAIL)的水平與Ⅰ型和Ⅱ型AC相比，Ⅲ型AC偏高且死亡率顯著增加[23]。因此，免疫因素是AC的發病機制中極為重要的一環。

2.1.5 人類白細胞抗原(human leukocyte antigen，HLA)在1989年，WONG等[24]就提出了HLA與AC具有一定的相關性，其通過研究發現HLA-DQw1會使AC患病率提高3倍以上。此外，RUIZ-DE-LEóN等[25]的研究發現AC患者中HLA循環抗體量明顯增加，也更進一步闡述了免疫遺傳發病機制的意義。其中，GOCKEL等[26]及DE LA CONCHA等[27]就賁門失弛緩癥關聯最強的危險因子有著不同的見解。且有學者發現HLA基因與病毒感染之間存在相關性[28]。但是，也有學者有相反的看法，如LATIANO等[29]的研究未發現HLA與AC的發病機制有相關性。

2.2 病毒感染因素 FIROUZI等[30]曾報道過AC與吉蘭-巴雷綜合征為共存疾病的病例，他們提出從某種程度上可以認為病毒感染為AC的病因之一。PRESSMAN等[31]也認為病毒感染是主要原因。另一項研究驗證了此猜想，NIWAMOTO等[32]在AC患者的食管肌肉組織中檢測到單純皰疹病毒1型/2型。但是在ROBERTSON等[33]的研究中得到了不同的結論，其在部分病變組織中發現水痘-帶狀皰疹病毒，卻未檢測到單純皰疹病毒，包括人類皰疹病毒、麻疹病毒和人體乳頭瘤病毒均未檢測到。此外，也有研究結果與之截然相反，未發現病毒產物[34]。目前眾多研究中有矛盾之處，存在一定的不確定性，尚需大量相關研究以佐證。

2.3 神經源性因素 CASSELLA等[35]報道了關于AC的迷走神經運動背核病理學的研究結果，對兩名門失弛癥患者和一個對照組的腦干切片進行了組織學研究，發現神經元的數量較少。通過MISIEWICZ等[36]及GOCKEL等[37]的發現也可以證實AC的主要病因在于神經元的丟失，除此以外，BRULEY等[38]的研究也進一步證實這一觀點，其在血清中發現興奮性神經元增加而抑制性神經元減少。MEI等[39]發現AC患者NO含量降低也進一步驗證了這一結論。此外，AC動物實驗的“去神經模型”的存在更是有力的證據[40]。

2.4 自身免疫因素 近年來，自身免疫因素成為AC病因研究中的熱點，部分學者認為AC屬于自身免疫因素引起的疾病。IM等[41]對AC患者進行血清蛋白質組學分析發現在658個匹配的蛋白點中，有28個點上調2倍以上。其中上調的蛋白質包括補體C4B5、補體C3、細胞周期蛋白依賴性激酶5、甲狀腺素運載蛋白和α2巨球蛋白。雖然這一結論未在病變組織中驗證，但是，可以肯定的是存在炎癥細胞浸潤[42]，以及存在IgM抗體及補體活化的發生[43]。在天然免疫細胞中，食管組織中嗜酸性粒細胞和肥大細胞浸潤的報道越來越多[44]，這些細胞被認為是自身免疫介導的神經炎癥疾病的關鍵介質[45]。此外，一項研究表明，在賁門失弛緩癥患者中，抗神經節離子型乙酰膽堿受體(anti-gAChR)抗體顯著增高[46]。更有趣的是，有研究者提出AC是一種免疫顯性疾病，認為具有特異性免疫相關等位基因的易感人群可能感染HSV-1等病毒，從而觸發自身免疫反應，以抑制LES中的肌間神經元，導致食管持續收縮[47]。

2.5 其他因素 有研究發現，AC的發病及進展與情緒有著極大的相關性，可以一定程度上認為精神心理因素[48]與AC的發生有著一定的相關性。除此以外，也有文獻報道AC的發病率有一定的地域差異[49]，但影響發病的環境因素尚未見報道，有待進一步深入研究。

3 結語

AC的發病機制及病因尚無定論，隨著研究的不斷深入，極大可能是在基因特殊的個體基礎上，受到如病毒感染、神經源性病變及免疫相關因素等病因影響后，通過某條或某幾條信號通路引起神經-肌肉接頭信號傳遞障礙引起LES松弛功能障礙，或者直接引起LES松弛障礙，從而導致AC的發生。AC對患者的生活質量影響較大，目前的治療方式尚不能達到很好的治愈效果，病因治療顯得十分重要。重視病因治療，可以更好的從根本上減輕患者痛苦和治愈疾病，并實現進一步實現精準醫療。