腦小血管病與自主神經功能障礙的研究進展

袁淑蘭綜述 陳仰昆審校

1.廣東醫科大學第一臨床醫學院，廣東 湛江 524023；2.南方醫科大學附屬東莞醫院神經內科，廣東 東莞 523059

腦小血管病(cerebral small vessel disease，CSVD)是指腦部小血管，如穿孔小動脈、毛細血管和小靜脈損傷所引起的各種病變，這些病變在病理或腦影像學中可見[1]。CSVD的典型影像標記包括新發的皮質下腔隙性梗死(Lacunar infarction，LI)、腦微出血(cerebral microbleeds，CMBs)、血管周圍間隙擴大(enlarged perivascular spaces，EPVS)、腦白質病變(white matter lesion，WML)和腦萎縮[2]。CSVD的患病率隨年齡的增長而增加，疾病影響了50歲人群中的大約5%及90歲以上人群的幾乎100%。CSVD可能無癥狀，也可能引起急性臨床表現如腔隙性腦梗死、腦實質出血，或者不同部位損傷導致認知障礙、情緒障礙、步態異常以及尿失禁等。目前，CSVD的發病機制仍不完全清楚，有各種危險因素，如年齡、高血壓、動脈粥樣硬化疾病、腦淀粉樣血管病、遺傳性疾病等[3]。其中心血管系統自主神經功能在CSVD的發生與發展中的地位日益受到重視。既往研究已發現血壓[4-7]、血壓變異性[8-13](blood pressure variability，BPV)、心率變異性[14-16](heart rate variability，HRV)分別與腦小血管病的影像標志及總負荷緊密相關。同時，CSVD與自主神經功能障礙可形成閉環式惡性循環[17]。CSVD作為應激源，不斷損害自主神經系統功能，失衡的自主神經系統又進一步促進CSVD的發生發展及加重總負荷。基于當前發現，研究者開始關注CSVD與自主神經系統功能的關聯。本文綜述了腦小血管病與心血管自主神經功能相關性的研究，并提出亟待研究解決的問題。

1 自主神經系統功能

自主神經分為交感神經和副交感神經兩大系統，大部分內臟器官同時接受兩大系統支配。功能相反的兩大系統往往處于相互平衡制約的狀態。自主神經能夠調節身體對大腦所感知到的各種應激源，比如高血壓、高血糖、急性缺血性卒中和腦小血管病等，從而啟動應激反應，以中和應激源的影響并恢復平衡狀態。然而，當恢復穩態的需求超過自身適應能力時，交感-迷走神經失衡所致的自主神經系統功能障礙可能導致錯誤反應或進行性延遲反應，最終導致應激相關疾病，如心律異常、心肌梗死和其他并發癥等。這些應激相關疾病作為次要應激源，進一步破壞交感-迷走神經平衡，從而逐漸增加心腦血管疾病的風險。此外，年齡是自主神經功能障礙的一個獨立的預測因素[18]。隨著年齡增長，人體自主神經控制能力的衰弱會使交感-迷走神經平衡向交感神經一方傾斜[19]，這些變化是老年人適應能力下降的原因，也是心血管疾病發展的基礎。自主神經功能障礙在神經系統疾病非常普遍，但在臨床上較少得到關注，歸因于其所致的癥狀多樣且無特異性，而且缺乏直接測定的客觀指標。自主神經系統的解剖廣泛且位于深處，臨床中多采用測量各種動作下的末端器官改變所得的客觀數值來評估自主神經功能[20]。最常見的是評估心血管交感神經功能和副交感神經功能的測試，比如評估交感神經功能的動態血壓、皮膚交感電反應，以及評估副交感神經功能的各種反應下的心率改變，還有同時評估兩者的血壓變異性、心率變異性。量表評估也是檢測自主神經功能的一種方法[21]，主要有：自主神經癥狀量表(ASP)、31項復合自主癥狀評分(COMPASS-31)、自主神經癥狀問卷(GE72)以及Ewing試驗分級[22]等。

1.1 血壓變異性 血壓變異性(blood pressure variability，BPV)也稱血壓的波動性，用來評價某一段時間內血壓波動程度。根據監測時長，可粗略分為短時BPV、長時BPV。短時BPV采用24 h動態血壓監測技術來評估24 h內不同時間段血壓波動情況。而長時BPV通常監測時間超過1周。血壓變異性的相對穩定反映了交感和迷走神經功能的動態平衡。研究發現，不論是短時BPV還是長時BPV均與CSVD相關[23]。BPV的評價指標有很多，目前常用的指標有標準差(SD)、變異系數(CV)、獨立于均值的變異系數(VIM)和平均連續變異度(ASV)等，而臨床上最常用SD與CV評價BPV。

1.2 心率變異性 心率變異性(heart rate variability，HRV)是指一段時間內心率或心動周期改變，可量化自主神經功能，被廣泛應用于臨床[24]。HRV的分析方法主要有時域分析和頻域分析。24 h長程記錄宜采用時域分析。時域分析的常用指標包括：正常竇性RR間期總體標準差(SDNN)、RR間期平均值標準差(SDANN)、正常相鄰竇性RR間期差值均方根(RMSSD)、正常相鄰RR間期差值＞50 ms百分比(PNN50)等。其中SDNN可評價總體自主神經功能，SDANN評價交感神經功能，而RMSSD和PNN50評價副交感神經功能。近年來，頻閾分析的臨床作用也逐漸被研究者關注。頻域分析的相關指標包括：極低頻(VLF)、低頻(LF)、高頻(HF)和低高頻比值(LF/HF)等。其中LF評估交感神經功能活動，HF評估副交感神經功能，而LF/HF則是量化自主神經功能的平衡[25]。

1.3 Ewing試驗 Ewing試驗[22]即心血管自主神經反射試驗，通過監測深呼吸、臥立位、強握力等生理反應下心率、血壓的波動來評價自主神經功能。其中深呼吸、Valsalva動作、臥立位心率的改變用于評估副交感神經功能，而握力試驗及臥立位血壓的改變則反映交感神經功能。最后，根據三組心率試驗及兩組血壓試驗的結果，Ewing試驗可將自主神經功能障礙分為正常、輕度、明確、重度和不典型級別。Ewing試驗作為簡便易操作的半定量方法，主要用于評估糖尿病慢性并發癥，尤其是診斷糖尿病自主神經病變[26]。也有相關研究將其初步應用于評估腦卒中后自主神經功能的情況[27-28]。國內XIONG等[28]研究發現，急性缺血性卒中后顯著的自主神經功能障礙與3個月不良功能預后明顯相關。相較于血壓變異性、心率變異性可定量評價自主神經功能，Ewing試驗分級作為半定量指標，能夠更全面、快速地評價心血管自主神經功能，未來可能在評估CSVD與自主神經功能研究中發揮更大的價值。

2 CSVD與自主神經功能障礙的關系

2.1 CSVD的影像標志物 CSVD顱腦影像上包含多種標志物，包括新發皮質下腔隙性腦梗死(LI)、腦微出血(CMBs)、血管周圍間隙擴大(EPVS)、腦白質病變(WML)和腦萎縮[2]，單一的標志物并不能很好地評估CSVD總體嚴重程度。HUIJTS等[29]首次提出一種評估CSVD所引出的顱腦損傷的方法，評價指標包括無癥狀性LI、腦微出血、腦白質病變和血管周圍間隙增大，每一個指標分別記1分，其中白質病變根據Fazekas量表分級[30]，Fazekas2分或3分的白質病變記1分。存在1個或多個無癥狀LI記1分，存在1個或多個深部CMBs記1分。血管周圍間隙擴大根據數量分級，對于級別2(11～25個EPVSs)和級別3(＞25個EPVSs)記1分[31]，或者根據DOUBAL等提出的量化分級[32]，2～4級的中重度EPVSs記1分，后者評分方法應用更為廣泛。最后，總分最少0分、最多4分，該CSVD評估方法主要應用于缺血性疾病所致的CSVD，可能更適合對整體腦功能損害進行分析[33]。

2.2 腔隙性梗死與自主神經功能障礙 腔隙性梗死占所有腦卒中亞型的20%～30%，盡管所導致的神經功能缺損癥狀不嚴重，但復發率較高，可出現認知功能下降、抑郁和慢性神經功能衰退[34]。有許多與腔隙性梗死相關的危險因素，如年齡、高血壓、高血糖、吸煙、嗜酒和血脂異常等，尤其高血壓是腔隙性梗死的主要獨立危險因素[35]。長期的高血壓是造成管壁脂肪玻璃樣變和纖維樣壞死的主要原因，它們會閉塞小動脈，從而導致新發腔隙性梗死。而血壓變異性是卒中和冠狀動脈粥樣硬化病的已知危險因素，與心血管疾病以及全因死亡率相關[36]。早期一些研究者開始關注血壓變異性與腔隙性梗死發生的相關性，橫斷面研究發現血壓變異性是形狀不規則的腔隙性腦梗死的獨立危險因素[37]。近年來，研究重點主要集中在血壓變異性是否影響腔隙性梗死的預后。正如LAU等[38]研究發現，訪視收縮壓變異性能預測腔隙性梗死后的全因死亡風險和心血管死亡率，分別增加了2倍和7.6倍。此外，在后續前瞻性研究中，排除了房顫患者及調整混雜變量，仍顯示訪視血壓變異性增加可預測全因死亡率和心血管死亡風險的增加[39]。這可能提示，為了減少腔隙性梗死的發生及不良預后，不但需要控制血壓絕對值，還要穩定長時血壓變異性，這對預防、治療有重要指導意義。腔隙性梗死與心血管自主神經功能障礙存在相關性，但具體因果關系仍需待更大樣本量的前瞻性隊列研究進一步明確，未來研究方向應多關注腔隙性梗死與心率、心率變異性甚至量表之間的關聯。

2.3 腦白質病變與自主神經功能障礙 腦白質病變在年老人群中具有較高的患病率[40]，基于人群的研究發現，年齡、高血壓和腦白質病變之間存在著很強的相關性。高血壓會引起中膜脂透明變性和血管壁增厚，從而小穿孔動脈以及滋養深部白質的小動脈管腔變窄及硬化。高血壓不僅會導致腦小血管動脈硬化，還會引起血腦屏障破壞，導致白質中液體和大分子的長期泄漏[41]。腦白質特別容易受到血壓波動或不一致的腦灌注的影響，這源自皮質和軟腦膜動脈的穿孔血管的吻合系統相對較差。一項老年人流行病學研究發現腦血管疾病的風險隨著血壓和血壓波動的增加而增加[42]，即長期較大的血壓波動可能導致腦白質病變發生風險增加。此外，另一項基于普通人群的縱向研究，在考慮基線腦白質病變負荷后，仍發現收縮壓與腦白質病變進展有關[5]。在證實血壓與腦白質病變的關系后，研究者開始關注血壓變異性與腦白質病變。一項隨訪研究發現70～78歲高血壓人群中訪視收縮壓和脈壓變異性與腦白質病變的進展相關[9]，而與舒張壓變異性則無關。國內的一項隨訪研究也證實這一觀點[43]。連續7 d測量家庭自測血壓，升高的收縮壓CV加重了老年人的認知障礙和腦白質病變程度，收縮壓的劇烈波動可能導致全身循環血流動力學不穩定，并導致低血壓，甚至在血管壁上產生剪切應力，從而損傷血管內皮和腦微血管，導致功能障礙繼而產生腦白質病變[44]。最新歸納前瞻性隊列研究的系統評價和薈萃分析顯示，血壓變異性越大，腦白質高信號負荷越大的風險就越高[10]。不同嚴重程度腦白質病變與血壓變異性的相關性各有不同。有學者研究顯示腦白質病變的面積與血壓變異標準差(SD)呈線性相關[42]。但針對腦白質病變的程度及部位與血壓變異性之間關系，目前研究尚不成熟，具體機制仍未清楚，有待進一步研究。在未來的縱向研究中，需要更好地證明血壓變異性與腦白質病變進展的因果關聯，這種關聯表明通過保持穩定的血壓具有預防CSVD以及預防中風和癡呆的巨大價值。此外，既往研究也發現心率變異性會影響腦白質病變的發生。交感神經張力過度激活被認為是阻塞性睡眠呼吸暫停患者腦白質病變發生的一種病理生理機制[45]。一項評估OSA和腦白質病變患者睡眠期間自主神經功能障礙的研究表明，交感神經過度活動有利于OSA患者腦白質病變發生。這項研究表明夜間心率變異性降低與中度至重度腦白質病變之間存在獨立的關聯[16]，并且夜間心率變異性能夠檢測神經影像學特征具有中等可靠性，從而為自主神經功能障礙與CSVD發展之間的關系提供了證據支持。

2.4 腦微出血與自主神經功能障礙 腦微出血是腦小血管病的典型影像特征之一，病理上對應于含鐵血黃素的巨噬細胞在微小血管周圍的沉積，這些微小血管發生滲漏或破裂，進而損害腦實質[2]。腦微出血發生在16.1%～73%的高血壓個體中[46-47]，并且與血壓水平緊密相關[48]。未經治療的高血壓水平是獨立于年齡和性別的腦微出血進展的重要預測因子[4]。隨著血壓升高，小動脈和毛細血管承受著血流高壓，這會損害血管內皮的完整性，從而損害血腦屏障(BBB)導致血液滲出。除了血壓水平，腦微出血也與血壓變異性存在關聯[8]。近年來，研究集中在血壓變異性是否影響腦微出血的發生及其與發生部位的相關性。回顧性研究腦梗死患者發現，除了腦葉微出血，腦深部及幕下微出血均與長時血壓變異性有明顯相關[49]。同樣，國內劉文宏等[50]納入非急性期腦梗死患者并隨訪12～18個月的前瞻性研究再次證實這一觀點。血壓變異性是深部及幕下腦微出血病變的獨立危險因素。此外，多因素分析收縮壓變異性與深部及幕下微出血進展相關，而舒張壓變異性僅與腦深部微出血進展相關，兩者均與腦葉微出血進展無關[8]。不同部位的微出血病變和收縮壓變異性、舒張壓變異性關系不同，可能是不同的發病機制起作用，這需要更深入的研究。在臨床中，不可忽視血壓、血壓變異性對腦微出血的發生及進展的影像，應及早干預。此外，有研究顯示，非杓型和反向杓型高血壓患者發生CSVD的風險更高[51]，未來研究可關注血壓晝夜節律與CMBs之間關系。

2.5 血管周圍間隙擴大與自主神經功能障礙 研究顯示，血管周圍間隙擴大與年齡、高血壓、白質病變、腔隙性梗死均獨立相關[52]。血壓升高會引起內皮功能障礙，即血腦屏障通透性的增加，這種改變會導致液體和血液積聚進入血管壁和血管周間隙，并在MRI上出現血管周圍間隙擴大。但是，同樣作為腦小血管病的標志物，血管周圍間隙擴大相較于其他病變，近年來才開始被學者重視。關于血管周圍間隙擴大與自主神經功能障礙之間關系，國內外研究主要集中在血壓變異性與血管周圍間隙擴大的數量及發生部位，尚未有涉及心率變異性、Ewing試驗。應用動態血壓監測進行一項橫斷面研究，發現動態血壓水平升高與基底節區的血管周圍間隙擴大的數量之間存在獨立的關聯[6]。此外，YANG等[11]的橫斷面研究也證實ABPV與基底節層面中的血管周圍間隙擴大獨立相關，即使在調整了人口統計學混雜因素、Fazekas評分和同期平均收縮壓或舒張壓后，ABPV指標與基底節層面的血管周圍間隙擴大之間的相關性沒有變化。同樣，國內秦琳等[53]研究也證實這一發現。目前研究顯示，基底節平面血管周圍間隙擴大是高血壓相關腦損害的獨特表現，未發現血壓變異性與半卵圓中心層面血管周圍間隙擴大存在關聯。關于血壓變異性與血管周圍間隙擴大的當前研究仍缺乏更具說服力的研究結論，需待更深入的大型縱向前瞻性研究。

2.6 小血管病總負荷與自主神經功能障礙 相較于腔隙性梗死、腦白質病變、腦微出血等個別影像特征單一評估CSVD嚴重程度，小血管病總負荷評分能更全面。先前研究認為，血壓、血壓變異性與腔隙性梗死[38-39]、腦白質病變[5，8-9]、腦微出血[4]、血管周圍間隙擴大[6，11]的發生相關。隨著血壓水平的升高，大腦中的損傷逐漸堆積，CSVD總負荷增加，有研究顯示動態血壓水平與顱腦MRI上CSVD總負擔呈正相關[7]。同樣，不同的血壓變異性分析指標與CSVD總負荷之間關系也得到研究。針對原發性高血壓患者進行的隊列研究發現，短時血壓變異性與亞臨床CSVD存在關聯[54]。同樣，納入記憶門診年老患者的橫斷面研究顯示日常血壓變異性與CSVD疾病負擔有關[13]。國內范洋溢等[55]的橫斷面研究也發現24 h收縮壓SD是CSVD的獨立危險因素。然而，YANG等[12]得出不一致的結論，收縮壓和收縮壓變異性與CSVD負擔呈正相關，而與舒張壓和舒張壓變異性無關。不同的結果可能部分歸因于不同的研究人群和不同的評分方法，該橫斷面研究人群主要是單中心住院患者以及將腦萎縮納入到CSVD總負荷評分中。最新的系統評價和薈萃分析認為，短時和長時的收縮壓變異性與CSVD相關，而舒張壓變異性和CSVD發生風險的關聯性卻很少[23]。現有的文獻表明，血壓變異性可能預測CSVD發生風險及評估嚴重程度。但仍需要進一步的縱向研究以及更大樣本探討血壓變異性是否增加CSVD風險，這具有重大的臨床價值。因為研究表明，血壓變異性可能是引起認知功能障礙的一個重要因素[56-58]，血壓變異性越大，認知功能越差。OHASAMA研究發現在基線時已有CSVD患者，收縮壓ARV升高預示CSVD進展和認知功能下降[58]。此外，亦有學者關注點在心率、心率變異性這一自主神經功能評估量化指標。動態心率是心血管事件和死亡率的獨立預測因子[59]，其機制可能是由交感神經引起的心率變異性增加促進心血管事件的發生。一項隨訪190名日本社區老年人4年的縱向研究發現，夜間RMSSD與CSVD的進展獨立相關[14]。夜間心率變異性可能反映了交感神經活動和副交感神經活動之間的不平衡，并且推測自主神經不平衡會導致CSVD進展。在這種認識下學者進行了研究，發現夜間心率變異性影響了呼吸暫停低通氣指數(AHI)與CSVD評分之間的關聯，并進一步佐證交感神經過度活動在這種關聯所起到的作用。此外，廣義線性模型顯示夜間心率變異性與CSVD評分之間存在顯著的負相關，即夜間心率變異性越低，CSVD總體負荷越大。目前暫無研究發現日間心率變異性與CSVD總負荷之間有關聯。針對心率變異性的相關研究比較少，而涉及CSVD與量表甚至Ewing試驗的研究幾乎空白，待進一步研究。

3 結語

越來越多高質量的臨床研究為自主神經機制在CSVD的進展中發揮重要作用提供了證據，但尚遺留許多問題，兩者之間的關聯是否存在因果，需要未來更高質量的前瞻性隊列研究進一步證明。此外，目前自主神經功能測評的方法過于局限，未來可考慮聯合多個指標更進一步論證這種關聯。面對形勢嚴峻的CSVD疾病負擔，干預血壓、心率以及變異性，從而改善自主神經功能，可能有助于延緩CSVD的發生發展。