母乳微生物及其對(duì)新生兒健康的影響

謝婉瑩綜述彭蕓花審校

1.海南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院產(chǎn)科，海南 海口 570100；

2.海南醫(yī)學(xué)院，海南 海口 570100

母乳含有不同的微生物，可以防止感染和炎癥，有助于新生兒免疫成熟、器官發(fā)育和健康微生物定植。母乳喂養(yǎng)是母體微生物向新生兒傳播的一個(gè)關(guān)鍵途徑，早期母乳喂養(yǎng)對(duì)新生兒獲得和最終發(fā)展健康微生物群很重要。母乳中細(xì)菌相互作用，共同組成母乳微生態(tài)系統(tǒng)。近年來，母乳微生物引起研究者們濃厚的興趣，逐漸成為研究的熱點(diǎn)。現(xiàn)對(duì)母乳微生物的組成、起源及其對(duì)新生兒健康的影響做一綜述。

1 母乳微生物的組成和來源

1.1 母乳微生物的組成母乳有其獨(dú)特的微生物群，目前鑒定出的母乳微生物已多達(dá)數(shù)百種。一篇來自38個(gè)國家的242項(xiàng)研究，涉及11 124名婦女和15 489個(gè)樣本的綜述，確定了母乳中存在820個(gè)物種，主要來自變形菌門和厚壁菌門[1]。HUNT等[2]通過對(duì)16名哺乳女性在4周3個(gè)時(shí)間點(diǎn)的母乳微生物進(jìn)行檢測，發(fā)現(xiàn)母乳中存在一個(gè)由葡萄球菌、鏈球菌、沙雷氏菌、假單胞菌、棒狀桿菌、羅氏菌、丙酸桿菌、鞘氨醇單胞菌和慢生菌等9個(gè)細(xì)菌屬組成的核心菌群。此后，各研究證實(shí)了核心菌群的假設(shè)。MRUPHY等[3]通過檢測10組從出生至3個(gè)月的母嬰對(duì)中的母乳微生物的組成，發(fā)現(xiàn)其在屬水平上主要為：假單胞菌屬、葡萄球菌屬、鏈球菌屬、伊麗莎白金氏菌屬、變異桿菌屬、雙歧桿菌屬、黃桿菌屬、乳桿菌屬和腸桿菌屬等。CHEN等[4]也在對(duì)33名婦女的母乳樣品中微生物的檢測發(fā)現(xiàn)，葡萄球菌屬、鏈球菌屬、腸球菌屬、羅氏菌屬占優(yōu)勢。核心菌群可能由維持高效生態(tài)系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)所需的物種組成，其丟失(或增加)均可能對(duì)生態(tài)系統(tǒng)中的其他成員的結(jié)構(gòu)和功能產(chǎn)生負(fù)面影響。此外，母乳微生物的組成與遺傳、哺乳時(shí)間、地理位置、母親飲食習(xí)慣、健康狀況、分娩方式等多種因素有關(guān)。有研究通過對(duì)產(chǎn)后第1天、第2周、第6周母乳樣本分析發(fā)現(xiàn)，初乳中微生物的多樣性和豐富度最高，但隨著泌乳期的延長而逐漸降低[5]。與初乳樣品相比，微生物組成在整個(gè)哺乳期都發(fā)生了變化，且在產(chǎn)后2周和6周牛奶樣品中表現(xiàn)出更加離散的組成模式。在門水平上，變形菌的豐度在哺乳期間增加，而厚壁菌門則呈現(xiàn)相反的趨勢。在屬水平上，葡萄球菌、鏈球菌、不動(dòng)桿菌、假單胞菌和乳酸桿菌在初乳樣品中占優(yōu)勢，且在整個(gè)哺乳期表現(xiàn)出明顯差異。盡管這些研究之間存在差異，葡萄球菌屬和鏈球菌屬仍然是母乳微生物群的核心成員。

1.2 母乳微生物的來源母乳含有多種微生物，其可能有幾個(gè)來源：常駐乳房菌群、母體腸道菌群、母體皮膚菌群和嬰兒口腔菌群。在過去，母乳中的任何細(xì)菌都被認(rèn)為是嬰兒口腔或母親皮膚污染的結(jié)果——即外部細(xì)菌的“逆行轉(zhuǎn)移”假說。一些母乳常見菌屬(如葡萄球菌屬和棒狀桿菌屬)通常存在于成人皮膚上[6]。2004年RAMSAY等[7]通過超聲成像觀察到，哺乳時(shí)乳汁會(huì)從嬰兒口中高度逆流回乳腺導(dǎo)管，為嬰兒口腔中的細(xì)菌進(jìn)入乳腺提供了一條理想途徑。然而，外源性途徑并不能解釋第一次喂養(yǎng)前收集的初乳中已經(jīng)存在微生物群落[8]。因此母乳菌群可能不僅僅來自嬰兒口腔和母體皮膚。有研究者由此提出內(nèi)部細(xì)菌易位的“腸-乳途徑”假說，認(rèn)為免疫細(xì)胞將細(xì)菌由母親胃腸道轉(zhuǎn)移至乳腺，這種機(jī)制涉及單核細(xì)胞(樹突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞)能夠穿過腸道上皮細(xì)胞旁間隙，直接從腸腔中獲得細(xì)菌，黏膜相關(guān)淋巴組織內(nèi)的淋巴循環(huán)可以讓母體腸道微生物群到達(dá)人體較遠(yuǎn)的部位，如哺乳期的乳腺[9]。TREVEN等[10]也發(fā)現(xiàn)妊娠期和哺乳期給予益生菌如鼠李糖桿菌GG和加氏乳桿菌K7可引起小鼠腸系膜淋巴結(jié)和乳腺微生物群的變化。然而，母乳中存在的細(xì)菌來源仍然備受爭論，需要更多的研究來確定每種機(jī)制對(duì)母乳微生物菌群負(fù)荷和組成的影響程度，這些途徑的存在或?qū)榭刂颇笅胛⑸锶旱母淖儭⒔档驮绠a(chǎn)或嬰兒疾病的風(fēng)險(xiǎn)提供新的機(jī)會(huì)。

2 母乳微生物對(duì)新生兒腸道菌群建立的作用

新生兒出生后微生物立即在腸道定植，嬰兒早期微生物群的建立為腸道和相關(guān)免疫系統(tǒng)的充分成熟提供了大量必需的抗原刺激，這種刺激會(huì)影響遠(yuǎn)端器官的成熟，進(jìn)而在系統(tǒng)水平上影響宿主[11-12]。LIANG等[13]從健康嬰兒腸道中分離出的雙歧桿菌和乳酸桿菌在體外可不同程度地促進(jìn)小鼠抗炎細(xì)胞因子IL-10的產(chǎn)生并激活巨噬細(xì)胞的關(guān)鍵信號(hào)通路，提示其可能對(duì)炎癥性疾病的宿主具有有效的保護(hù)作用。美國一項(xiàng)隊(duì)列研究觀察到，雙歧桿菌和其他腸道厭氧菌豐度降低以及糞便代謝組學(xué)改變后，在3月齡嬰兒中出現(xiàn)了特應(yīng)性疾病(2歲時(shí)確定)或哮喘(4歲時(shí)評(píng)估)[14]。此外，YANG等[15]通過建立結(jié)腸炎相關(guān)腫瘤小鼠模型指出，腸道微生物群能夠利用LPS作為觸發(fā)器，調(diào)節(jié)單核細(xì)胞樣巨噬細(xì)胞的積累，并產(chǎn)生癌前炎癥環(huán)境，促進(jìn)腫瘤的發(fā)生。早期腸道微生物群的組成和晚年患病風(fēng)險(xiǎn)之間的密切聯(lián)系強(qiáng)調(diào)了微生物群-宿主相互作用在早期生命中的重要作用，而健康的腸道微生物群在很大程度上是通過母乳接觸母體微生物形成的。在出生后的第一個(gè)月，母乳喂養(yǎng)為主的嬰兒有28%的糞便微生物與母乳微生物共享，共享微生物的頻率隨每日母乳攝入的比例而增加，呈劑量依賴性[6]，這些發(fā)現(xiàn)有力的表明微生物會(huì)從母乳轉(zhuǎn)移到嬰兒腸道。不同喂養(yǎng)方式對(duì)嬰兒的影響是有據(jù)可查的。CONG等[16]的研究觀察到，純母乳喂養(yǎng)的嬰兒腸道微生物組成的豐富度和差異增加。LI等[17]分析比較了母乳和嬰兒配方奶對(duì)健康嬰兒糞便定植小鼠免疫系統(tǒng)的影響，結(jié)果表明，與嬰兒配方奶粉相比，母乳能夠通過改變細(xì)胞因子(CD4+淋巴細(xì)胞、Th1、Th2、Th17、Treg細(xì)胞)和免疫指標(biāo)(IL-2、IL-4、IL-9、sIgA)水平改善免疫功能。以上研究表明，母乳微生物是嬰兒腸道菌群的重要來源，對(duì)新生兒腸道菌群的建立至關(guān)重要。

3 母乳對(duì)新生兒健康的影響

母乳作為人類早期生存不可替代的食物來源，不僅提供關(guān)鍵的營養(yǎng)物質(zhì)支持新生兒生長發(fā)育，其獨(dú)特的生物活性因子及豐富多樣的微生物群落在嬰兒健康和免疫系統(tǒng)成熟等方面也發(fā)揮著重要作用[18]。母乳喂養(yǎng)的價(jià)值和益處在全世界范圍內(nèi)已經(jīng)得到證實(shí)，2016年世界衛(wèi)生組織和聯(lián)合國兒童基金會(huì)即建議在新生兒出生后1 h內(nèi)開始母乳喂養(yǎng)，并維持純母乳喂養(yǎng)至少6個(gè)月[19]。母乳喂養(yǎng)對(duì)新生兒健康的短期益處主要在于降低感染性疾病導(dǎo)致的死亡率和發(fā)病率，如中耳炎、胃腸道和呼吸道感染[20]。6～23個(gè)月大的兒童因感染導(dǎo)致的死亡中，多達(dá)一半可能與母乳喂養(yǎng)不足有關(guān)[21]。研究表明，與直接母乳喂養(yǎng)的嬰兒相比，配方奶喂養(yǎng)的嬰兒患哮喘的概率增加了79%[22]。唐佳等[23]觀察到，母乳中的羅伊氏乳桿菌在新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎(neonatal necrotizing enterocolitis，NEC)小鼠模型中，可能通過減輕腸道炎癥反應(yīng)，從而發(fā)揮對(duì)NEC新生小鼠的腸道保護(hù)作用。SANTOS等[24]也證實(shí)了母乳喂養(yǎng)在預(yù)防6個(gè)月之前嬰兒腹瀉方面的重要性。母乳喂養(yǎng)通過增強(qiáng)與免疫和代謝活動(dòng)相關(guān)的基因轉(zhuǎn)錄，從而使人體獲益，其不僅降低了新生兒早期死亡和疾病的風(fēng)險(xiǎn)，在成年后也對(duì)健康具有持久益處。長期母乳喂養(yǎng)至少8個(gè)月與妊娠期糖尿病母親所生嬰兒的平均血糖水平降低有關(guān)[25]。ALTOΒELLI等[26]對(duì)意大利1989—2008年患1型糖尿病的兒童進(jìn)行影響發(fā)病年齡因素分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)混合喂養(yǎng)的兒童比純母乳喂養(yǎng)兒童更早患上1型糖尿病。有研究發(fā)現(xiàn)短時(shí)間從未母乳喂養(yǎng)分別與診斷出炎癥性腸病(inflammatory bowel disease，IΒD)和乳糜瀉的高風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[27]。雖然母乳在營養(yǎng)和免疫方面的許多益處已經(jīng)被證實(shí)，但母乳微生物對(duì)新生兒健康的影響仍處于早期探索階段，未來仍需更多研究對(duì)其相關(guān)機(jī)制進(jìn)行進(jìn)一步挖掘。

4 小結(jié)

21世紀(jì)，醫(yī)學(xué)微生物學(xué)經(jīng)歷了一個(gè)轉(zhuǎn)變，從只關(guān)注致病菌和傳染病，到重視非致病菌和微生物群落在傳染病和非傳染病以及生理穩(wěn)態(tài)和健康中的作用。隨著下一代測序技術(shù)的飛速發(fā)展，人們對(duì)母乳微生物將有更深入的了解，母乳微生物在嬰兒健康和發(fā)育中的影響愈加凸顯，從機(jī)理上剖析母乳微生物在母嬰健康中的作用，有助于為健康促進(jìn)和疾病預(yù)防提供以微生物為目標(biāo)的新策略。