中醫藥治療中晚期肝癌的研究進展

袁靖凱，陳達滿，黃錦楨，童光東

（1. 廣州中醫藥大學第四臨床醫學院，廣東 深圳 518033 ；2. 深圳市中醫院肝病科，廣東 深圳 518033）

原發性肝細胞癌（肝癌）是臨床上常見的惡性腫瘤，也是一種治愈率低、致死率高的惡性腫瘤。目前西醫治療肝癌常用的方法有手術治療、化療、分子靶向治療、介入治療、射頻消融治療等。但這些治療方法均有其各自的局限性，如治愈率低、副作用大、患者的生存期短等。近年來的研究證實，用中醫藥療法治療中晚期肝癌能提高患者的生存質量，延長其生存期，改善其臨床癥狀。本文就中醫藥治療中晚期肝癌的研究進展進行綜述。

1 中醫對肝癌的認識

雖然我國古代中醫典籍中沒有“肝癌”這一病名，但中醫學中的“肝積”“息賁”“積聚”“癥瘕”“肥氣”“鼓脹”等疾病與肝癌均有著密切的聯系。

1.1 中醫對肝癌病因病機的認識

在中醫基礎理論的指導下，不同醫家對肝癌有著不同的認識。李佩文教授認為肝癌的病因病機重在脾虛血瘀，肝脾腎三臟同病，濕、熱、氣、血、毒結聚成塊，形成肝積[1]。李斯文教授認為正氣虧虛是原發性肝癌的發病基礎，且貫穿病程的始終，而濕、熱、瘀、毒是肝癌發生、發展的關鍵病理因素[2]。吳煜教授認為肝癌病位在肝，與脾的關系非常密切，肝的疏泄有賴于脾運化水谷精微的滋養，若脾運失司，水谷精微不歸，變為痰濕內濁，滯于肝臟，滲于肝絡，阻塞氣血流通，使痰瘀長存于肝臟，即可化生癌毒[3]。國醫大師周岱翰[4]指出，肝癌病位在肝，肝氣過亢凌脾致脾氣虧虛，肝郁化火傷陰致肝陰受損，肝腎精血同源致腎陰不足。可以看出，正虛與邪實是本病發生的兩個關鍵因素。正虛以脾氣虛為主，邪實根據不同的病因由熱、濕、疫、痰、瘀、癌毒等互結所致。

1.2 中晚期肝癌的中醫證型

楊英藝[5]通過對323 篇文獻進行整理，總結出肝郁氣結型、肝腎陰虛型、氣滯血瘀型、脾虛濕盛型、濕熱蘊結型為肝癌最常見的中醫證型。楊昆蓉[6]對80 例Ⅱ期肝癌患者的證候進行分析，得出Ⅱ期原發性肝癌患者的中醫證候中以氣滯證+ 血瘀證最為多見，其次是氣滯證+脾虛證及脾虛證+血瘀證。宋央央等[7]通過對1994 年至2013 年有關于中晚期肝癌的文獻進行整理，總結出肝腎陰虛型、肝膽濕熱型、氣滯血瘀型、肝郁脾虛型、脾氣虛弱型是中晚期原發性肝癌的常見中醫證型。李茜[8]對118 例中晚期肝癌患者的資料進行整理，總結其中醫證候頻次由高至低依次為脾虛證、氣滯證、血瘀證、濕熱證、陰虛證。從眾多學者收集到的數據和資料中可以看出，脾虛、肝郁、氣滯、血瘀、濕熱、陰虛是肝癌最為主要的病因與證型。“見肝之病，知肝傳脾，當先實脾”。木病及土，故脾臟在肝癌的發生發展中發揮著重要作用。腎為先天之本，為機體陰陽之根，機體陰陽失衡與肝癌的發生發展也有著密切的聯系。

2 中醫藥治療中晚期肝癌的優勢

2.1 中晚期肝癌的中醫藥治療

李素領教授認為肝癌雖病位在肝，但病之根本在脾，屬肝脾同病，其結合臨床經驗提出了“一補四攻，以補為要”的治法，一補即扶正固本，四攻則包括破瘀解毒、清熱解毒、利膽解毒及以毒攻毒[9]。張栓等[10]認為，氣滯血瘀是肝癌形成的病理基礎，肝腎陰虛是中晚期肝癌的基本病機，治療基礎應為滋水涵木，并提出了養血柔肝法與滋腎養陰法，其中養血柔肝法用四物湯加減，滋腎養陰法則用一貫煎或六味地黃丸加減。李春輝老中醫根據肝癌正虛邪實、本虛標實的基本病機，認為中焦脾胃虛弱是正氣不足的基礎，其運用益氣健脾法配合疏肝利膽、解毒散結之藥治療晚期肝癌，療效頗佳[11]。蔣伯剛[12]對48 例中晚期原發性肝癌患者進行臨床研究，采用自擬健脾化積湯（由半枝蓮、太子參、棉茵陳、茯苓等組成）對其進行治療，結果顯示能有效提高患者病情的改善率，提升其生存質量。楊傳標等[13]針對不宜進行手術的中晚期肝癌患者提出了三大中醫治法，分別是扶正治法、祛邪治法與主癥治法，其中扶正治法包括健脾益氣法、滋養肝腎法與益氣養陰法，祛邪治法主要是清熱利濕法、疏肝理氣法與活血化瘀法，主癥治法則包含了抗癌止痛法、降逆止嘔法、開胃消食法、滋陰退熱法、清解退熱法、利水消腫法、養肝退黃法和潤腸通便法。田義洲等[14]用艾迪注射液聯合肝積方治療晚期原發性肝癌，發現采用該方案治療晚期原發性肝癌可發揮穩定瘤體、改善臨床常見癥狀、增加患者體重、改善其肝功能、緩解其痛苦、提高其生存質量的作用。薛青[15]研究發現，用中藥疏肝健脾方配合艾迪注射液對失去手術、介入及化療機會的原發性肝癌晚期患者進行治療，不僅能減輕其臨床癥狀，且能提高其生存質量，延長其生存時間。錢英教授創制的中藥制劑——槲芪散，能改善晚期肝癌患者的臨床癥狀，提高其生存質量，抑制其總膽紅素的升高[16]。陸石俊[17]運用中醫辨證施治聯合華蟾素注射液治療晚期肝癌，對于肝膽濕熱證患者治以芳香化濁、健脾清化濕熱（藥用杏仁、白蔻仁、生苡仁、蒼術等），對于正虛瘀結證患者治以扶正活血化瘀、軟堅散結（藥用黃芪、太子參、鱉甲、莪術等），通過臨床對照研究發現，運用中醫辨證施治聯合華蟾素注射液治療晚期肝癌能提高患者的療效，減輕其臨床癥狀，延長其生存時間，且藥物的毒副作用較小。

2.2 中醫藥治療中晚期肝癌的現代研究

2.2.1 滋補肝腎類中藥治療中晚期肝癌的藥理研究 現代醫學研究表明，滋補肝腎類中藥具有抑制肝癌細胞增殖的作用。白首烏可抑制肝癌細胞的增殖，誘導肝癌細胞凋亡[18]。北沙參、麥冬、枸杞子等[19-21]亦具有抑制肝癌細胞增殖、誘導肝癌細胞自噬和凋亡的作用，同時還能抑制肝癌細胞的轉移。孫靜[22]研究發現，益氣養陰方（由黃芪、白花蛇舌草、小薊、太子參等組成）具有抑制腫瘤血管生成、抑制腫瘤生長及抗腫瘤轉移的作用。譚松[23]研究發現，愈肝散結顆粒可使缺氧誘導因子-1α（HIF-1α）及血管內皮生長因子（VEGF）的表達顯著下降，抑制腫瘤細胞賴以生存的HIF-1α/VEGF 通路，使腫瘤血管的生成減少。2.2.2 扶正補虛類中藥治療中晚期肝癌的藥理研究 扶正補虛類中藥亦有明顯的抗癌作用。黃芪能提高外周血淋巴細胞的轉化率，促進T 淋巴細胞產生白細胞介素-2（IL-2），還可降低血清可溶性白細胞介素-2受體（sIL-2R）和腫瘤壞死因子（TNF）的含量[24]。黃芪中的多糖成分能增強網狀內皮系統的吞噬功能，促進抗體的形成和T 淋巴細胞的轉化，增加自然殺傷（NK）細胞的活性，進而可達到抑制及殺滅腫瘤細胞的作用[25]。人參皂苷Rg1 可增強CD4+T 細胞的活性，對輔助性T 細胞1（Th1）主導的病理紊亂起到糾正作用[26]。臨床研究顯示，由黃芪、人參、苦參為主要成分的康艾注射液具有減緩腫瘤增長速度、預防靜脈癌栓形成、抑制腫瘤遠處轉移的作用[27]。

2.2.3 中醫藥治療中晚期肝癌的作用部位、機制及通道 中藥組方可通過調節腸道菌群來治療晚期肝癌。研究指出，由貓人參、石見穿、山慈菇、雞內金組成的中藥解毒顆粒對有益菌擬桿菌屬及羅氏菌屬均有良性促進作用，而對有害菌梭菌Ⅺ及消化鏈球菌屬可能有抑制作用，其中擬桿菌屬具有增強肝癌免疫抑制劑療效的作用[28]。鐘崇[29]研究指出，健脾化瘀中藥（如黃芪、白術、丹參、莪術等）可通過抑制肝癌細胞的上皮- 間質細胞轉化（EMT）而達到抑制肝癌細胞侵襲、轉移的目的。半枝蓮作為治療晚期肝癌的常用中藥，其有效性在現代藥理學研究中得到了強有力的證實，其有效成分黃酮、多糖等可通過誘導線粒體氧化應激、DNA 損傷及激活促凋亡通路來抑制腫瘤細胞的增殖，誘導腫瘤細胞凋亡，調節機體的免疫功能[30]。張仲男等[31]總結出中藥治療晚期肝癌的六條作用機制：1）抑制癌細胞增殖、阻滯細胞周期及誘導癌細胞凋亡；2）抑制相關信號通路；3）抑制異常表達的miRNA ；4）誘導肝癌細胞自噬；5）影響靶向藥物的耐藥性，提高靶向藥物的療效；6）調節免疫功能。

2.3 中醫藥治療中晚期肝癌并發癥

中晚期肝癌患者常伴有癌性疼痛、肝性腹水、黃疸、肝性腦病等并發癥，而中醫藥在治療中晚期肝癌并發癥上有著獨特的優勢。用五苓散合小柴胡湯加減化裁而來的保肝利水湯治療晚期肝癌合并腹水，能有效降低患者的腹圍，其療效優于常規對癥治療[32]。經方實脾飲[33]亦有治療腹水的作用，通過服用實脾飲加減，可加速腹水的消退，縮短患者的療程，減輕其臨床癥狀，改善其肝功能。腸梗阻往往會導致腹脹的發生，而不管是應用中西醫結合療法還是單獨使用中藥，對晚期肝癌并發腸梗阻患者都有很好的療效[34-35]。由大承氣湯合大黃牡丹湯化裁而成的中藥湯劑能明顯緩解晚期肝癌合并腸梗阻患者腹痛、腹脹、惡心、嘔吐等癥狀，改善其排氣、排便功能。程濤[36]受到《傷寒論》中“發汗后，腹脹滿者，厚樸生姜半夏甘草人參湯主之”的啟發，通過中醫辨證，運用厚樸生姜半夏甘草人參湯對脾虛氣滯型晚期肝癌腹脹患者進行治療，結果顯示治療后患者的腹脹癥狀有所改善。對于癌性疼痛，中醫理論強調“不通則痛”，故中醫外治法多在血瘀、氣滯等“不通”方面著手治療癌性疼痛，已達到“通則不痛”的目的。錢金花等[37]在治療癌性疼痛時，對于肝腎陰虛型患者使用一貫煎加減治之，對于脾腎陽虛型患者使用茵陳術附湯加減治之，結果顯示治療后患者的癌性疼痛得到顯著減輕，其生存時間得以延長，生存率得以提高。李丹青等[38]研究局部外敷五味雙柏散（由大黃、黃柏、薄荷、澤蘭等中藥組成）對原發性肝癌患者癌性疼痛的緩解作用及對血液流變學指標的影響，發現外敷五味雙柏散可改善原發性肝癌患者的高黏滯血癥，糾正其“血瘀”狀態，緩解其癌性疼痛。聶君等[39]研究發現，抗癌止痛膏可通過其行氣、散結、活血作用來緩解晚期肝癌患者的癌性疼痛。研究發現，針刺、外敷止痛散及穴位注射復方丹參注射液可發揮益氣活血、通絡止痛的作用，與嗎啡緩釋片聯合使用可有效減輕晚期肝癌患者的疼痛癥狀，緩解其焦慮、抑郁等不良情緒，減少嗎啡的用量，且無嚴重的不良反應[40-41]。張桂枝等[42]通過臨床對照試驗發現，在治療晚期肝癌時，將復方苦參注射液與復方斑蝥膠囊聯用能有效緩解患者的肝區疼痛，改善其臨床癥狀。

3 中西醫結合治療中晚期肝癌

近年來，越來越多的中晚期肝癌患者愿意讓中醫參與到疾病的治療當中。在對中晚期肝癌患者進行西醫放療、化療等治療的同時，對其實施中醫治療，往往能提高其療效，減輕其病痛，延長其生存期。林曉彤等[43]通過回顧性研究，發現在行肝動脈化療栓塞治療的同時實施中醫藥治療，能顯著提高原發性肝癌患者的療效，促進其肝功能的恢復，提高其生活質量及生存率。司海龍等[44]研究發現，用李仁廷教授創制的培元抗癌湯（由西洋參、郁金、黃芪、白花蛇舌草等中藥組成）聯合替加氟對肝癌肺轉移患者進行治療，能對腫瘤微環境中的基質金屬蛋白酶-2（MMP2）、基質金屬蛋白酶-9（MMP9）、趨化因子配體1（CXCL1）、趨化因子配體2（CXCL2）起到顯著的抑制作用。唐亦非等[45]通過隨機對照試驗，發現將中藥制劑槐耳顆粒與索拉非尼聯用能顯著提高晚期肝癌患者的臨床療效，減少其不良反應。繆達等[46]研究發現，在實施苦黃注射液靜滴及利尿、抗病毒等西醫對癥治療的基礎上聯合使用益氣活血、清化利水的中藥，可有效提高原發性肝癌患者的療效，改善其臨床癥狀。此外，中西醫結合療法對于肝癌患者術后的調節與護理亦有著很大的幫助。無論是肝癌化療栓塞術后還是肝癌介入術后[47-48]，通過中西醫結合治療均能大大提高患者的臨床療效，減少其并發癥，改善其病情與不良情緒，調節其免疫功能。

4 小結

綜上所述，中醫藥參與到中晚期肝癌的治療中有著顯著的優勢，在延長患者生存期、提高其生存質量等方面發揮著巨大作用。但中醫藥治療仍缺乏規范性，能否被同行所認同尚未可知。此外，相關的中醫藥治療指南尚不健全，中醫藥療法的具體運用往往會使西醫從業者感到困惑。因此，未來要在中醫理論的指導下進行大量的臨床研究及試驗，制定如《中西醫結合治療原發性肝癌臨床實踐指南》[49]等實用、有效的臨床指南，使中醫藥療法在治療中晚期肝癌等疾病時能進一步規范化、普遍化，讓更多的患者受益。