對1例丙硫氧嘧啶致ANCA相關性血管炎病例的報道分析

杭嘉吉，張真穩

（1. 揚州大學醫學院，江蘇 揚州 225000 ；2. 揚州大學附屬蘇北人民醫院內分泌科，江蘇 揚州 225000）

丙硫氧嘧啶（PTU）也叫丙基硫氧嘧啶，是臨床上常用的一種抗甲狀腺藥物。此藥可對甲狀腺內的過氧化物酶系統產生抑制作用，阻止甲狀腺內酪氨酸的碘化及碘化酪氨酸的縮合反應，從而可抑制甲狀腺激素的合成。此藥常見的不良反應有皮膚瘙癢、皮疹、粒細胞減少、胃腸道反應、關節痛、頭痛等，PTU 致中性粒細胞胞漿抗體（ANCA）相關性血管炎在臨床上極為少見。多數臨床醫生對PTU致ANCA 相關性血管炎缺乏足夠的認識，易造成漏診和誤診。近年來我院收治了1 例PTU 致ANCA 相關性血管炎患者，現將其診治過程報告如下。

1 病例資料

患者女，24 歲，因“間斷性肉眼可見排血尿10 余年，血肌酐增高4 年”入住我院。2005 年該患者在無明顯誘因的情況下間斷出現肉眼可見的排血尿癥狀，于外院進行尿常規檢查的結果是：尿蛋白（3+）、尿隱血（3+）、尿紅細胞數量為5個/HP，其血壓升高。外院診斷其病情為“慢性腎小球腎炎”，采用強的松（口服，60 mg/ 次，1次/d）對其進行治療，后逐漸減量至停藥。此后該患者多次復查尿常規提示尿蛋白在（+）至（+-）間波動，尿隱血一直為（+）。2012 年2 月10 日該患者在我院門診進行腎功能檢查，結果顯示血肌酐為126.6 μmol/L。該患者于2002 年被診斷患有甲狀腺功能亢進癥，長期服用PTU 進行治療，無明顯關節疼痛，無發熱、肌痛、乏力、食欲減退等癥狀。之后其進行相關檢查提示尿蛋白（+）、抗中性粒細胞胞漿抗體（ANCA）（+），遂于2012 年2 月21 日接受腎穿刺活檢，結果顯示：1）進行PAS 染色發現3 條皮- 髓交界腎組織和16 個完整的腎小球，腎小球體積正常，其中有7 個（占43.8%）腎小球發生球性硬化，有2 個（占12.5%）腎小球發生節段性硬化，有2 個（占12.5%）腎小球發生球囊粘連，未見新月體形成；多灶狀腎小管萎縮、間質纖維化，片狀炎性細胞浸潤，炎性細胞以淋巴細胞和單核細胞為主，有少量蛋白管型；小動脈玻璃樣改變，動脈內膜增厚。2）進行PASM、Masson 染色可見腎小球系膜區有少量嗜復紅物沉積，基底膜不厚，未見雙軌及分層。3）IgA（++）、IgM（+）、C3（+）、C1q（+），沿系膜區塊狀沉積；IgG（-）、C4（-）、Fib（-）。其病情的病理診斷結果是：IgA 腎病（Lee 分級為Ⅳ級）。結合其ANCA（+）及腎臟受累的表現（如排血尿、蛋白尿、血肌酐升高等）綜合考慮其發生PTU 致ANCA 相關性血管炎。讓其停用PTU，并采用強的松（口服，60 mg/次，1 次/d）對其進行治療，后逐漸將此藥減量至10 mg/次，1 次/d。2015 年1月該患者在我院接受同位素治療，治療后其出現甲狀腺功能減退（甲減）的表現，口服優甲樂（75 μg/次，1 次/d）進行治療。2016 年1 月該患者為求進一步診治，遂來我院就診。入院查體結果：體溫為36.6℃，脈搏為78 次/min，呼吸頻率為20 次/min，收縮壓為116 mmHg，舒張壓為58 mmHg，兩肺呼吸音粗，未聞及干濕啰音，其余查體結果未見明顯異常。尿常規檢查結果：尿隱血（+-），尿蛋白（+-），尿紅細胞為8.0 個/μL。腎功能檢查結果：血尿素氮為9.44 mmol/L，血肌酐為132.0 μmol/L，腎小球濾過率為70.36 mL/min，血抗髓過氧化物酶為76.52 RU/mL，CANCA（-） ，PANCA（+）。胸部CT 檢查結果：左肺上葉小結節，縱隔內及雙側腋窩淋巴結顯示。泌尿系統彩超檢查結果：右腎體積偏小，左腎囊腫。對其進行血常規檢查、血沉檢查、C- 反應蛋白檢查、通氣功能檢查、CO 彌散量檢查、心電圖檢查、超聲心動圖檢查均未見明顯異常。用優甲樂（口服，75 μg/ 次，1 次/d）、強的松（口服，20 mg/ 次，1 次/d）、復方α 酮酸（口服，2.52 g/ 次，3 次/d）、嗎替麥考酚酯（口服，0.5 g/ 次，2 次/d）對其進行治療后，其病情得到控制，于2016 年1 月21 日出院。出院診斷結果：PTU 致ANCA 相關性血管炎，ANCA 相關性腎炎，甲狀腺功能減退癥（繼發于甲狀腺功能亢進癥）。該患者在出院后多次復查甲狀腺功能，2018 年3 月23 日復查甲狀腺功能的結果是：總三碘甲狀腺原氨酸為1.37 pmol/L，總甲狀腺素為119.4 pmol/L，促甲狀腺激素為7.890 mIU/L。根據檢查結果將優甲樂的用量調整為125 μg/次，1 次/d。之后該患者分別于2019 年3 月29日、2020 年7 月16 日、2020 年10 月22 日、2021 年1 月22 日復查甲狀腺功能，結果均正常，繼續使用優甲樂（口服，125 μg/ 次，1 次/d）進行治療。出院后其多次進行腎功能復查的結果是：血肌酐為137 ～166 μmol/L，血尿素氮為9.45 ～13.4 mmol/L。繼續使用強的松（口服，15 mg/ 次，1 次/d）+嗎替麥考酚酯（口服，0.25 g/次，2 次/d）進行治療。

2 討論

ANCA 相關性血管炎是指與ANCA 密切相關的以寡或無免疫復合物沉積為主要特征的一種原發性壞死性小血管炎。此病主要影響小血管（即毛細血管、小靜脈和小動脈），可累及腎臟、皮膚、呼吸道、耳鼻喉、神經等多個器官和系統。ANCA 相關性血管炎的發生主要與抗蛋白酶3 抗體（PR3-）、抗過氧化物酶抗體（MPO-）及補體C5a 的大量生成有關[1]。此病主要分為以下3 種類型：1）顯微鏡下多血管炎（MPA）。MPA 好發于55 ～75 歲的男性群體，易累及腎臟。此病患者常表現為鏡下血尿、紅細胞管型尿、蛋白尿等，對其進行腎臟活檢多見壞死性腎小球腎炎，其病情可急劇惡化，易發生腎功能不全。2）肉芽腫性血管炎（GPA）。GPA 好發于40 ～50 歲的人群，男性的發病率略高于女性，易累及呼吸道。此病患者可出現鼻腔和口腔潰瘍、鼻腔出血、副鼻竇炎等上呼吸道受累的表現，對其進行X 線胸片檢查可發現異常，一些患者還可出現不同程度的血肌酐水平升高、排血尿、蛋白尿等腎臟受累的表現。3）嗜酸性肉芽腫性血管炎（EPGA）。EPGA好發于38 ～54 歲的人群，男性和女性的發病率相當，易累及神經系統（主要為外周神經系統）。此病患者可出現支氣管哮喘、過敏性鼻炎、發熱、嗜酸性粒細胞升高等表現[2]。抗甲狀腺藥物（ATD）是誘發血管炎的常見藥物。Balavoine 等[3]研究指出，在ATD 相關性血管炎患者中，約有75% 的患者使用的ATD 為PTU，約有25% 的患者使用的ATD 為甲巰咪唑（MMI）。PTU 相關性血管炎好發于中青年女性群體。此病患者可出現多器官和系統（如腎臟、肺、關節、皮膚、血液系統等）損害的表現，對其進行PANCA 檢測的結果多呈陽性或顯示滴度升高，對其進行組織活檢可見血管炎的表現，停藥后其癥狀和體征通常可得到緩解，抗體滴度會逐漸下降[4]。本例患者為青年女性，有長期服用PTU 史，對其進行相關檢查提示血抗髓過氧化物酶的水平升高、PANCA（+），且其存在腎小球硬化、多灶狀腎小管萎縮、間質纖維化、片狀炎性細胞浸潤、小動脈玻璃樣改變、動脈內膜增厚等血管炎的表現。對該患者進行長期的門診隨診發現，其停藥多年后血肌酐、血尿素氮的水平仍較高，這可能與PTU 會對腎臟造成長期影響有關。對該患者進行病理活檢除了發現其存在血管炎的表現外，在其腎小球系膜區還發現有IgA沉積。張愛平等[5]研究發現，血管炎合并IgA 腎病的患者通常有以下特點：1）發病較急，有排血尿、蛋白尿、腎功能不全等腎臟受累的表現。2）多存在肺部損害，表現為炎性細胞肺部浸潤和肺間質病變。3）腎臟的病理表現多為出現新月體腎小球腎炎，且多伴有腎小管間質炎性細胞浸潤。4）進行免疫病理學檢查可見IgA 多呈陽性表達，而典型血管炎患者的IgA 多呈陰性表達或弱陽性表達。研究指出，約有50% 的PTU 致ANCA 相關性血管炎患者的腎臟內有免疫復合物沉積，因此其腎臟損害具有一定的異質性，而非均為寡免疫復合物型血管炎。另外，對繼發性IgA 腎病患者進行病理學檢查通?？梢娖淠I組織內有大量炎性細胞浸潤，其腎血管及間質小管的病變較腎小球病變更為突出。對本例患者進行腎活檢可見多灶狀腎小管萎縮、間質纖維化、大量片狀炎性細胞浸潤、IgA（++）、IgM（+）沉積，這提示PTU 致ANCA相關性血管炎患者有出現繼發性IgA 腎病的可能。目前臨床上針對PTU 致ANCA 相關性血管炎尚無統一的治療方案，但均主張首先要停用PTU。由于PTU、MMI 的結構相似，存在交叉反應，且MMI 也可引起血管炎，因此不主張用MMI 替換PTU，而建議對患者進行外科手術或同位素治療，以緩解其甲狀腺功能亢進癥。針對血管炎，可采用激素+ 免疫抑制劑的方案進行治療。本例患者已停用PTU，改行同位素治療，治療后其發生甲減，后一直用優甲樂來控制甲減，目前其甲狀腺功能基本正常。針對其發生的血管炎，一直采用小劑量激素+ 免疫抑制劑對其進行維持治療。

綜上所述，對于使用PTU 進行治療的甲狀腺疾病患者，需警惕其發生ANCA 相關性血管炎，在用藥期間要定期監測其ANCA、腎功能指標、尿常規指標等相關指標。一旦發現患者出現PTU致ANCA 相關性血管炎，應及早停用PTU，并對其進行有針對性的治療，以挽救其殘余腎功能，避免其發生腎功能衰竭。