降壓藥基因組學(xué)的研究進(jìn)展

高 靜

（莒南縣人民醫(yī)院藥劑科，山東 臨沂 276600）

高血壓是臨床上常見的慢性病。國(guó)家衛(wèi)生計(jì)生委疾病預(yù)防控制局發(fā)布的《中國(guó)居民營(yíng)養(yǎng)與慢性病狀況報(bào)告（2020 年）》顯示，我國(guó)18 歲及18歲以上居民高血壓的患病率為27.5%，與2015 年發(fā)布的結(jié)果相比有所上升[1]。目前，臨床上控制高血壓患者的血壓及預(yù)防其發(fā)生心腦血管疾病的主要方法是口服降壓藥。合理使用β 受體阻滯劑、利尿劑、鈣通道阻滯劑（CCB）、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素受體阻滯劑（ARB）等藥物能顯著降低高血壓患者心腦血管不良事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)改善其預(yù)后具有重要的意義。目前，高血壓患者主要是根據(jù)醫(yī)生的指導(dǎo)選用降壓藥物，而一些醫(yī)生多是根據(jù)自己的臨床用藥經(jīng)驗(yàn)和習(xí)慣為患者用藥，在藥物種類的選擇和劑量使用方面很少考慮患者自身因素的差異。研究顯示，上述幾類降壓藥的治療效果和不良反應(yīng)存在較大的個(gè)體差異。高血壓是一種多基因性疾病，導(dǎo)致高血壓患者臨床療效和不良反應(yīng)出現(xiàn)個(gè)體差異與其遺傳基因密不可分。因此，在選用高血壓藥物時(shí)應(yīng)考慮基因多態(tài)性的影響。高血壓的基因檢測(cè)現(xiàn)已成為臨床研究的熱點(diǎn)。通過分析參與藥物在體內(nèi)代謝、轉(zhuǎn)運(yùn)及藥物作用靶點(diǎn)的基因變異或其表達(dá)水平的改變與藥效學(xué)、藥物代謝動(dòng)力學(xué)（藥動(dòng)學(xué)）、藥物安全性之間的關(guān)系，闡明不同個(gè)體的反應(yīng)差異，有助于指導(dǎo)臨床合理用藥。本文分析并總結(jié)了五大類降壓藥的基因敏感靶點(diǎn)，以期為高血壓患者個(gè)體化選擇降壓藥提供參考，達(dá)到精準(zhǔn)治療的目的。

1 降壓藥基因組學(xué)的研究進(jìn)展

1.1 β 受體阻滯劑

β 受體阻滯劑在治療高血壓、冠心病、心力衰竭等心血管疾病中發(fā)揮著重要作用。目前已證實(shí)，代謝酶和腎上腺素受體的相關(guān)基因是影響β受體阻滯劑發(fā)揮作用的重要因素。與β 受體阻滯劑藥動(dòng)學(xué)相關(guān)的代謝酶有CYP2D6、CYP1A2及CYP2C19，其中CYP2D6 是影響β 受體阻滯劑藥動(dòng)學(xué)的主要代謝酶，其基因變異多態(tài)性達(dá)70多種[2]。根據(jù)CYP2D6 酶的代謝活性，患者在使用β 受體阻滯劑時(shí)會(huì)出現(xiàn)快代謝、正常代謝和弱代謝三種表現(xiàn)[3]。CYP2D6*1、CYP2D6*2 是代謝酶的正常等位基因，但易發(fā)生拷貝變異，使得代謝酶的活性升高，血藥濃度下降過快，療效減弱，此時(shí)宜為患者更換其他降壓藥或增加用藥劑量。CYP2D6*3、CYP2D6*4、CYP2D6*5 為慢代謝型基因，可顯著延長(zhǎng)藥物清除的時(shí)間，增加血藥濃度，易引起低血壓，攜帶此類基因的患者應(yīng)適當(dāng)減小用藥劑量[4]。根據(jù)全基因組關(guān)聯(lián)篩查報(bào)道，腎上腺素受體β1亞型（ADRB1）的多態(tài)性與高血壓密切相關(guān)[5]。攜帶1165G 和145G 基因的患者在服用美托洛爾后可取得良好的降壓效果。在接受過冠狀動(dòng)脈介入術(shù)（PCI）的患者中，攜帶ADRB2 Ile164 變異基因者比攜帶Thr164 純合子者在使用β 受體阻滯劑后出現(xiàn)心臟不良事件的概率高4.1 倍[6]。

1.2 CCB

作為一種常用的降壓藥，CCB 已應(yīng)用于臨床多年，其降壓效果顯著。CCB 因具有廣泛的聯(lián)合降壓潛能、優(yōu)越的心血管保護(hù)作用，使其在當(dāng)今的抗高血壓治療、降低心腦血管發(fā)病率及致死率方面占據(jù)著重要地位。影響CCB 療效的基因位點(diǎn)主要是CYP3A[7]。當(dāng)患者攜帶CYP3AS*3 及CYP3A5*6 突變基因時(shí)，會(huì)使CYP3A 酶的活性降低，影響藥物在體內(nèi)的正常代謝，導(dǎo)致藥效增強(qiáng)，如尼莫地平藥效顯著增強(qiáng)就與患者存在CYP3A5基因變異有關(guān)。患者若攜帶CYP3A3 型變異基因，會(huì)使其體內(nèi)相關(guān)酶的活性顯著降低，導(dǎo)致其應(yīng)用CCB 后血藥濃度異常升高，增加其藥物中毒的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。為攜帶CYP3A3 型變異基因的高血壓患者應(yīng)用CCB 時(shí)，應(yīng)慎重決定用藥劑量。

1.3 ACEI

ACEI 類降壓藥具有器官保護(hù)的作用，適用于高血壓伴糖尿病、心力衰竭、蛋白尿等危重患者的治療。ACEI 以其顯著的降壓作用及廣泛的應(yīng)用范圍成為基礎(chǔ)降壓藥物之一。但患者在服用ACEI 后易出現(xiàn)咳嗽、血管性水腫等副作用[8]。研究發(fā)現(xiàn)，依那普利是有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽1B1（SLCO1B1）的底物，變異型SLCO1B1*15 和T521C 對(duì)依那普利的藥效具有顯著影響，SLCO1B1*15 和T521C 變異基因會(huì)顯著升高受試者依那普利的血藥濃度，從而可增加依那普利誘導(dǎo)干咳的風(fēng)險(xiǎn)[9]。另外，對(duì)ACEI 藥物基因組學(xué)的研究還體現(xiàn)在靶器官ACE 的多態(tài)性上。針對(duì)AGTR1（1166A ＞C）基因型的研究發(fā)現(xiàn)，使用ACEI 進(jìn)行治療的冠心病患者當(dāng)存在AC 和CC 型變異基因時(shí)，會(huì)增加其心血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)；當(dāng)患者存在AA 型變異基因時(shí)，會(huì)明顯降低其心血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。因此，掌握高血壓患者的基因型，對(duì)保障其用藥的安全性具有重要的意義。

1.4 ARB

ARB 是臨床上常用的降壓藥之一，是繼ACEI 之后對(duì)高血壓及心血管疾病具有良好療效的作用于腎素- 血管緊張素- 醛固酮系統(tǒng)的一類降壓藥。ARB 雖然與ACEI 的降壓及心血管保護(hù)作用有許多相似之處，但其不會(huì)引起干咳等不良反應(yīng)。研究指出，影響ARB 藥效的基因型集中在AGTR1 和SLCO1B1 的基因多態(tài)性上[10]。針對(duì)使用洛沙坦進(jìn)行治療的高血壓患者，研究其AGTR1 1（1166A ＞C）基因多態(tài)性，發(fā)現(xiàn)攜帶AA 基因型的患者較攜帶CC 基因型的患者能獲得更好的降壓效果[11]。對(duì)奧美沙坦的SLCO1B1 基因多態(tài)性進(jìn)行研究報(bào)道，發(fā)現(xiàn)攜帶*15/*15 基因型（67 TT）患者的血藥濃度低于攜帶*1B/*15 基因型（17 AA/67 TT）和*1B/*1B 基因型（17 AA）的患者[12]。

1.5 利尿劑

利尿劑是指一類能促進(jìn)體內(nèi)電解質(zhì)（以鈉離子為主）和水分排出而增加尿量的藥物。利尿劑早期可通過利尿、減少血容量而降低血壓，長(zhǎng)期使用此藥后則通過擴(kuò)張外周血管而產(chǎn)生降壓作用。用利尿劑對(duì)肥胖或老年高血壓患者進(jìn)行治療的效果更加顯著。近幾年，噻嗪類利尿劑基因組學(xué)研究的重點(diǎn)是NEDD4L 基因，該基因可編碼細(xì)胞表面的鈉通道調(diào)節(jié)蛋白[13-14]。研究證實(shí)，NEDD4L基因的GG 基因型較AA 基因型具有更強(qiáng)的鹽敏感性、更低的血漿腎素水平和更高的心血管死亡率，基因型AG+GG 與AA 基因型相比，則會(huì)增加氫氯噻嗪的應(yīng)答，提高藥效[15]。另一項(xiàng)研究報(bào)道，ADD1 460Trp 等位基因與利尿劑能夠發(fā)揮更好的降壓反應(yīng)有關(guān)，攜帶Gly/Gly 基因型的患者對(duì)氫氯噻嗪的敏感性較攜帶Trp/Trp 基因型的患者要好。

2 藥物基因檢測(cè)對(duì)臨床合理使用降壓藥的指導(dǎo)意義

藥物基因檢測(cè)作為指導(dǎo)降壓藥合理使用的工具，具有重要的意義。首先，患者在用藥前進(jìn)行藥物基因檢測(cè)能夠預(yù)測(cè)其可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)及不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度，避免其以身試藥，可顯著降低其藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率。其次，檢測(cè)與高血壓相關(guān)代謝酶基因的多態(tài)性，可掌握患者藥物代謝基因的多態(tài)性，指導(dǎo)臨床醫(yī)生為患者選擇合適的降壓藥及用藥劑量，進(jìn)而可提高患者的療效，且能節(jié)約醫(yī)療成本，減少患者不必要的開支。在高血壓治療的聯(lián)合用藥方面，基因檢測(cè)也具有重要的指導(dǎo)意義。一些降壓藥的代謝途徑可能受具有相同親環(huán)素蛋白（CYP）異構(gòu)酶藥物的催化，影響藥物的代謝，使得聯(lián)合用藥的效果受到影響。而進(jìn)行基因檢測(cè)可避免為患者聯(lián)用具有相同CYP異構(gòu)酶的藥物。

3 總結(jié)與展望

目前，服用降壓藥仍是高血壓患者控制血壓及預(yù)防并發(fā)癥發(fā)生的主要手段。在臨床工作中，針對(duì)高血壓患者用藥后的個(gè)體化差異反應(yīng)，藥物基因檢測(cè)技術(shù)可通過檢測(cè)患者的遺傳基因信息，根據(jù)其特定的代謝反應(yīng)，合理選擇降壓藥的種類及用藥劑量，為其制定個(gè)體化的治療方案，以保障藥物治療的有效性與安全性。本文重點(diǎn)總結(jié)了幾類降壓藥基因靶點(diǎn)的研究進(jìn)展，但僅僅依靠單基因多態(tài)性預(yù)測(cè)仍存在一定的局限性。相信未來隨著降壓藥基因組學(xué)研究的不斷深入和發(fā)展，藥物基因檢測(cè)技術(shù)會(huì)日趨完善，能更好地為高血壓患者的個(gè)體化用藥提供支持。