雙重膜濾過式血漿置換技術的臨床應用進展研究

李曉英

（廣西壯族自治區(qū)百色市人民醫(yī)院風濕免疫科，廣西 百色 533000）

血漿置換（plasma exchange）技術的應用歷史可追溯到上世紀初。1914 年有學者首次對抽出的血液進行靜置沉降后去除血漿，并將血液中的有形成分回輸至患者體內(nèi)，以補充相應的電解質(zhì)，這種治療手段即為血漿置換技術。1976 年Verrier jones 首先采用血漿置換技術治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡。1978 年Millwards 首先提出了膜式血漿分離法。雙重膜濾過式血漿置換（double-filtrationplasmapheresis，DFPP）技術是在血漿置換技術的基礎上形成的一種新型的血液凈化技術。與常規(guī)的血漿置換技術相比，DFPP 技術的實用性、有效性和安全性均得到了顯著提高。本文對近年來國內(nèi)外有關DFPP 技術的臨床應用進展做一綜述。

1 DFPP 技術在風濕免疫性疾病治療中的應用

1.1 DFPP 技術在系統(tǒng)性紅斑狼瘡治療中的應用

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosu，SLE）是一種累及多器官的自身免疫性炎癥性結(jié)締組織病。此病患者的體內(nèi)長期存在著多種大量的致病性自身免疫抗體和多種免疫細胞復合物，可導致其機體受到嚴重的免疫損害，病變可累及其整個免疫系統(tǒng)和多個器官。SLE 的病因至今仍未完全闡明，一般認為此病的發(fā)生與遺傳因素、內(nèi)分泌因素、感染因素、免疫異常因素、環(huán)境因素等有關。Bambauer 等[1]采用DFPP 技術對28 例長期應用皮質(zhì)類固醇激素、硫唑嘌呤或環(huán)孢素的SLE 患者進行治療，結(jié)果顯示，治療后這些患者的臨床癥狀迅速得到緩解。由此他們認為，DFPP技術聯(lián)合環(huán)孢素是改善SLE 患者臨床癥狀的一種有效方法，應將其作為治療SLE 的常規(guī)手段。Takashi 等[2]報道了1 例患有狼瘡性腦病的48 歲男性患者采用DFPP 技術聯(lián)合環(huán)磷酰胺（靜脈用藥）進行治療的情況，結(jié)果顯示，該患者第一次接受DFPP 治療后其記憶障礙就得到了明顯改善，采用環(huán)磷酰胺進行治療后其智力完全恢復正常，其各項腦電圖指標亦顯示正常。姜珊等[3]將50 例SLE 患者分為治療組和對照組，為兩組患者均采用皮質(zhì)類固醇激素和（或）免疫抑制劑進行治療，在此基礎上采用DFPP 技術對治療組患者進行治療，結(jié)果顯示，治療組患者補體CA、白蛋白的水平均升高，免疫球蛋白G（IgG）、免疫球蛋白A（IgA）、免疫球蛋白M（IgM）、γ- 球蛋白的水平和紅細胞沉降率均下降，與治療前比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；對照組患者僅IgG 的水平和紅細胞沉降率治療前后比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；治療后兩組患者抗核抗體及ds-DNA抗體的水平相比，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；治療組患者的好轉(zhuǎn)率顯著高于對照組患者，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。最近的研究顯示，采用DFPP 技術治療重癥狼瘡性腎炎或新月體腎炎、SLE 合并彌漫性肺出血、SLE 合并血栓性微血管病、狼瘡性腦病或災難性抗磷脂抗體綜合征等均有效，均可使患者受益。

1.2 DFPP 技術在類風濕關節(jié)炎中的應用

類風濕關節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種以對稱性多關節(jié)炎為主要臨床表現(xiàn)的異質(zhì)性、系統(tǒng)性疾病。RA 被認為是目前世界上致殘率最高的疾病之一。在病程達到10 年的RA 患者中，有35% ～50% 的患者可喪失生活自理能力和工作能力；在病程達到20 年的RA 患者中，有51% ～70% 的患者可喪失生活自理能力和工作能力。目前，臨床上尚未徹底闡明RA 的確切病因。一般認為，類風濕因子（RF）在RA 的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用，IgM-RF 被認為是RF 的主要類型。在活動性RA 患者的血漿中可分離出多免疫球蛋白、自身抗體、急性期反應蛋白等細胞因子。研究指出，RA 活動期患者血清C-反應蛋白（CRP）和血沉（ESR）的水平可明顯升高，血清CRP 和ESR 水平的變化可反映RA 患者病情的變化情況。現(xiàn)階段，臨床上治療RA 的各種藥物和方法起效均較為緩慢，且對于難治性RA 的療效有限。即便是應用相關指南推薦的抗風濕方案治療RA，仍有一些患者會出現(xiàn)嚴重的骨質(zhì)損傷、關節(jié)畸形等并發(fā)癥，導致其生活質(zhì)量嚴重下降。王軍等[4]研究指出，采用DFPP 技術治療難治性RA 能快速控制患者的病情，降低其殘疾率，提高其生活質(zhì)量，臨床療效顯著。有學者采用DFPP 技術對21 例新發(fā)的RA 患者（其中有3 例患者對非甾體類抗炎藥不敏感，有7 例患者對鹽酸潑尼松不敏感）進行治療，共連續(xù)反復治療71 次，平均每例患者在1 ～2 周內(nèi)連續(xù)反復治療（3.7±1.1）次，經(jīng)治療這些患者脊柱和關節(jié)的功能均得到明顯改善。

1.3 DFPP 技術在強直性脊柱炎中的應用

強直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）是以骶髂關節(jié)和脊柱附著點出現(xiàn)炎癥反應為主要特征的一種風濕免疫性疾病。目前臨床上尚未徹底闡明AS 的發(fā)病原因，一般認為此病的發(fā)生與感染因素和遺傳因素有關[5]。劉景鐸等[6]將13 例經(jīng)藥物治療和理療無效的AS 患者（其中有骶髂關節(jié)炎X 線表現(xiàn)的患者12 例，有8 例患者接受過HLA-BB27 檢查，且其檢查結(jié)果均呈陽性）作為研究對象，對這些患者均采用DEPP技術進行治療，結(jié)果顯示，治療結(jié)束時其中日常生活功能改善1 級的患者有7 例，改善2 級的患者有4 例，無改善的患者有2 例；其血沉由治療前的（45.3±26.5）mm/h 降至治療后的（26.8±21.0）mm/h。雖然DFPP 技術并非是臨床上治療AS 的首選方法，但其在此病治療中的優(yōu)勢卻是其他方法無法替代的。

2 DFPP 技術在腎臟疾病治療中的應用

2.1 DFPP 技術在抗腎小球基膜型腎小球腎炎治療中的應用

抗腎小球基膜型腎小球腎炎是一種由自身抗體引起的以壞死性、新月體性腎小球腎炎及肺出血為主要特點的腎臟疾病。腎小球基膜（glomerular basement membrane）是腎小球濾過蛋白的主要屏障，不但可作為免疫復合物的沉積處，其中某些成分還可作為抗原產(chǎn)生相應的抗體，引起抗腎小球基膜型腎小球腎炎。抗腎小球基膜型腎小球腎炎的確切病因目前尚不清楚，可能是多種病因共同作用的結(jié)果。此病患者可出現(xiàn)前驅(qū)性呼吸道病毒感染、肺受累（主要表現(xiàn)為輕重不等的肺出血）、腎臟受累（主要表現(xiàn)為鏡下排血尿或出現(xiàn)肉眼可見的排血尿、中度蛋白尿）、高血壓、中重度貧血及中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累等臨床表現(xiàn)。當抗腎小球基膜型腎小球腎炎伴有肺出血時，就被臨床上稱為肺出血- 腎炎抗體綜合征（goodpastures syndrome）[7-8]。在20 世紀70 年代以前，抗腎小球基膜型腎小球腎炎患者的死亡率高達90%。自20 世紀70 年代中期臨床上引入DFPP 技術以來，抗腎小球基膜型腎小球腎炎患者的死亡率大大降低，其預后明顯好轉(zhuǎn)。研究指出，采用皮質(zhì)類固醇激素、免疫抑制劑聯(lián)合DFPP 技術對抗腎小球基膜型腎小球腎炎患者進行治療后，其死亡率可降至13% 左右。最近的一項研究發(fā)現(xiàn)，采用皮質(zhì)類固醇激素、免疫抑制劑聯(lián)合DFPP 技術治療抗腎小球基膜型腎小球腎炎后，患者1 年內(nèi)的平均生存率可提高至70% ～90%，且采用該療法對血肌酐＜500 mmol/L 的患者進行治療后其腎功能可得到一定程度的恢復[9-10]。對于伴有肺出血的抗腎小球基膜型腎小球腎炎患者，無論其腎功能如何，采用DFPP 技術對其進行治療均可使其受益。研究指出，采用DFPP 技術對伴有肺出血的抗腎小球基膜型腎小球腎炎患者進行治療后，其中有90% 以上患者的病情均能得到緩解與控制[11-12]。對于接受維持性血液透析且不伴有肺出血的抗腎小球基膜型腎小球腎炎患者，采用DFPP 技術對其進行治療的益處不大。在采用DFPP 技術對抗腎小球基膜型腎小球腎炎患者進行治療期間，必須使用相關藥物抑制其腎小球基底膜抗體的產(chǎn)生，減輕其機體的炎癥反應。現(xiàn)階段一些學者推薦在使用皮質(zhì)類固醇激素和細胞毒性藥物對抗腎小球基膜型腎小球腎炎患者進行治療的基礎上，對其實施DFPP 治療，并在治療期間定期監(jiān)測其尿量、血肌酐及血清抗體的水平，以評估其療效和預后。

2.2 DFPP 技術在腎移植中的應用

自20 世紀80 年代以來，DFPP 技術被臨床上廣泛應用于治療抗體介導性腎移植排斥反應中。采用DFPP 技術聯(lián)合靜脈輸注免疫球蛋白法對腎移植后出現(xiàn)急性排斥反應的患者進行治療可取得較好的療效，其中多數(shù)患者的腎臟功能可明顯好轉(zhuǎn)。但采用該方案對腎移植后出現(xiàn)慢性排斥反應的患者進行治療則無效。研究指出，在對患者進行腎臟移植前，對其實施DFPP 脫敏治療和藥物治療可有效避免其因ABO 血型差異或不相容而出現(xiàn)超急性排斥反應，提高其腎臟移植的成功率，改善其預后。Higgins 等[13]對42 例接受腎移植的患者進行了259 次DFPP 治療，結(jié)果顯示，對此類患者進行DFPP 治療可取得較好的療效。相關的研究指出，對于抗HLA 抗體呈陽性的患者，在對其實施腎移植前采用DFPP 技術聯(lián)合免疫抑制劑對其進行治療可提高其腎移植的成功率，但這一結(jié)論仍有待于通過嚴格的前瞻性對照研究來佐證。現(xiàn)有的資料證實，DFPP 技術聯(lián)合靜脈輸注免疫球蛋白法可作為治療腎移植后抗體介導性腎移植排斥反應的一種有效手段[14]。

3 DFPP 技術在神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療中的應用

3.1 DFPP 技術在多發(fā)性硬化癥治療中的應用

多發(fā)性硬化癥（multiple sclerosis，MS）是一種獲得性中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）炎性脫髓鞘疾病。體液免疫異常是導致MS 發(fā)生的重要因素。此病患者可出現(xiàn)一系列的神經(jīng)功能障礙表現(xiàn)，如波動性感音神經(jīng)性耳聾、眩暈、神經(jīng)炎、球后視神經(jīng)炎、眼球震顫、眼肌麻痹、肢體癱瘓等。目前臨床上尚無治愈MS 的有效手段，多對此病患者進行對癥治療及免疫治療，以減輕其臨床癥狀，控制其病情的發(fā)展。研究指出，用免疫療法、DFPP 技術聯(lián)合其他藥物治療MS 能有效控制患者病情的發(fā)展，減少其病情急性發(fā)作的次數(shù)。這一治療機制主要是誘導T 細胞凋亡，終止CNS 的炎癥反應，下調(diào)細胞黏附分子的表達，修復血腦屏障，減輕腦組織的炎性損害，從而使MS 得到緩解。有研究通過隨機對照臨床試驗的方式比較采用DFPP技術與常規(guī)方法治療MS 的臨床療效，結(jié)果顯示，與用常規(guī)方法治療MS 相比，用DFPP 技術治療此病的效果更好[15-16]。

3.2 DFPP 技術在重癥肌無力治療中的應用

重癥肌無力（myasthenia gravis，MG）是一種由突觸后乙酰膽堿受體（AchR-Ab）直接介導的、由補體細胞參與的自身免疫性疾病。研究指出，約有85% 的MG 患者進行血清補體測定可檢測到突觸后AchR-Ab 活性抗體，約有15% 的患者進行血清補體測定可檢測到一種或多種具有補體抵抗力或其他免疫成分的活性抗體。MG 的病理基礎是機體的免疫系統(tǒng)紊亂，導致神經(jīng)肌肉接頭的突觸后AchR-Ab 被自身抗體攻擊，引起突觸后AchR-Ab 功能異常，直接影響神經(jīng)肌肉的正常傳導和動作發(fā)生[17-18]。MG 患者的臨床表現(xiàn)主要是部分或全身骨骼肌無力、易疲勞，且其在活動后癥狀會進一步加重，在休息后癥狀可明顯減輕。目前，臨床上多采用乙酰膽堿酯酶抑制劑、免疫抑制劑、免疫球蛋白等藥物治療MG。研究指出，對于病程長、病情反復發(fā)作且使用乙酰膽堿酯酶抑制劑進行治療后效果欠佳的MG 患者，采用DFPP 技術對其進行治療能有效清除其體內(nèi)異常的免疫細胞，避免這些免疫細胞對突觸后AchR-Ab造成嚴重破壞，從而可有效緩解其臨床癥狀，減少其病情急性發(fā)作的次數(shù)[19]。

4 小結(jié)

DFPP 技術是指通過對一級分離后的致病血漿進行二級分離，然后將去除致病因子后的血漿與血液中的有形成分一同回輸至患者體內(nèi)，從而達到治療疾病目的的一種選擇性血漿分離療法。DFPP 技術中的“雙重”可簡單理解為“對血漿進行兩層過濾”。現(xiàn)階段，DFPP 技術在風濕免疫性疾病、腎臟疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病等多系統(tǒng)疾病治療中的應用十分廣泛，并取得了顯著的成效。相信未來隨著DFPP 技術的發(fā)展，其在多種疾病的治療中均會發(fā)揮出更加突出的作用。