硫酸阿米卡星注射液腎毒性研究

柯英 涂杰霞

阿米卡星（Amikacin，又名丁胺卡那霉素）是一種氨基糖苷類抗生素，適用于多重耐藥的革蘭氏陰性（G-）桿菌所致的嚴(yán)重感染。對(duì)許多腸道G-桿菌所產(chǎn)生的氨基糖苷類鈍化酶穩(wěn)定，不會(huì)因此類酶鈍化而失去抗菌活性，作用于細(xì)菌核糖體的30S 亞單位，抑制細(xì)菌合成蛋白質(zhì)[1]。抗菌譜較廣，敏感性高，屬于國(guó)家基本藥物品種，臨床應(yīng)用廣泛，但腎毒性是其限制性不良反應(yīng)。為了解阿米卡星腎毒性發(fā)生率及影響因素，本研究納入2017年3月～2020年12月我院信息管理系統(tǒng)中醫(yī)囑內(nèi)容包含“阿米卡星”的患者1 103 例，分析其基本信息、給藥劑量、療程等，探索阿米卡星腎毒性發(fā)生情況及發(fā)生機(jī)制，從而指導(dǎo)臨床合理、安全使用。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象通過HIS 系統(tǒng)篩選我院2017年3月～2020年12月所有住院患者信息，納入醫(yī)囑內(nèi)容包含“阿米卡星”的患者1 103 例，收集患者的基本信息、診斷信息、醫(yī)囑記錄、合并用藥以及用藥療程等信息。

1.2 分析方法參照硫酸阿米卡星注射液說明書、《2012年中國(guó)鮑曼不動(dòng)桿菌感染診治與防控專家共識(shí)》和《2014 中國(guó)產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶腸桿菌科細(xì)菌感染應(yīng)對(duì)策略專家共識(shí)》以及 《銅綠假單胞菌專家共識(shí)》。采用頻數(shù)分析法描述使用阿米卡星患者的年齡、性別、入院診斷、住院科室等基本信息。使用Clementine12.0 統(tǒng)計(jì)軟件，采用Apriori 算法分析數(shù)據(jù)。Apriori 算法是一種挖掘關(guān)聯(lián)規(guī)則的頻繁項(xiàng)集算法，可對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行高效篩選、優(yōu)化、整合。以支持度(A 和B 這兩個(gè)項(xiàng)集在事務(wù)集中同時(shí)出現(xiàn)的概率)為主要參數(shù)，通過關(guān)聯(lián)規(guī)則挖掘，發(fā)現(xiàn)大量數(shù)據(jù)中項(xiàng)集(藥物)之間的關(guān)聯(lián)或相關(guān)聯(lián)系。作者將同時(shí)出現(xiàn)在數(shù)據(jù)庫(kù)中的兩種進(jìn)行分析合并，記錄其支持度，篩選出所有支持度大于最小支持度的項(xiàng)集，統(tǒng)稱為頻繁項(xiàng)集，然后由頻繁項(xiàng)集產(chǎn)生強(qiáng)關(guān)聯(lián)規(guī)則，進(jìn)而挖掘使用頻率較高的合并用藥方案[2]。

2 結(jié)果

2.1 患者基本信息1 103 例患者年齡跨度較大，從9 歲到98 歲不等，＜18 歲3 例（0.27%），18～39 歲152 例（13.78%），40～65 歲499 例（45.24%），＞65 歲449 例（40.71%）；其中男710 例（64.37%），女393例（35.63%）。

2.2 使用科室分布1 103 例患者入住科室基本覆蓋全院所有科室。其中分布較集中的有感染科317例（28.74%）、呼吸科130 例（11.79%）、重癥監(jiān)護(hù)室69 例（6.26%）、心胸外科52 例（4.71%）、血液科46例（4.17%），其他科室分布較廣、例數(shù)少，共489 例。

2.3 阿米卡星用法用量及療程本次研究數(shù)據(jù)中阿米卡星用法包括全身給藥1 043 例（94.56%）和局部給藥60 例（5.44%）。局部用藥主要為纖維支氣管鏡下沖洗、結(jié)膜下注射和腹膜透析液中注射；全身用藥包括靜脈滴注1 033 例和肌肉注射10 例；用藥頻次包括2 例q12h 給藥，其余均為qd 給藥；溶媒選擇以100～250ml 0.9%生理鹽水稀釋的800 例（72.53%），100～250ml 5%GS 稀釋的204 例（18.50%），5%GNS 稀 釋 的24 例（2.18%），10～50ml 0.9% 生 理鹽水稀釋的75 例（6.80%）；給藥劑量以0.1～0.8g不等，按照占比從高到低的順序依次為：用量0.4g者838 例（75.97%），0.6g 者85 例（7.71%），0.8g 者62 例（5.62%），0.2g 者58 例（5.26%），0.3g 者51 例（4.62%），0.1g 和0.45g 者 各3 例（0.27%），0.5g 者2例（0.18%），0.75g 者1 例（0.09%）。用藥療程1～79d不等，其中1～10d 者748 例（67.82%），11～20d 者242例（21.94%），21～30d 者75 例（6.80%），31～40d 者25例（2.27%），41～50d 者6 例，51～60d 者3 例，61～70d者3 例，71～80d 者1 例。療程最長(zhǎng)者79d，為1 例45 歲耐藥肺結(jié)核伴腦膜炎結(jié)核患者。

2.4 疾病分布根據(jù)HIS 系統(tǒng)診斷統(tǒng)計(jì)，共獲得西醫(yī)主要診斷1 103 條，前10 名的疾病分別是肺結(jié)核、肺部感染、慢性阻塞性肺疾病、感染性心內(nèi)膜炎、支氣管擴(kuò)張伴感染、HIV、腹腔感染、腎盂腎炎、髖關(guān)節(jié)感染、肺膿腫。

2.5 合并用藥與阿米卡星合并使用頻率在前5 位的抗菌藥物分別是左氧氟沙星、哌拉西林他唑巴坦鈉、頭孢哌酮他唑巴坦、替卡西林克拉維酸、美洛西林舒巴坦。

2.6 不良反應(yīng)1 103 例使用阿米卡星患者中41 例出現(xiàn)不同程度血肌酐進(jìn)行性升高、尿量減少和血尿，排除10 例既往有腎功能不全的患者，31 例考慮與使用阿米卡星相關(guān)，其發(fā)生率為2.81%；31 例出現(xiàn)血肌酐升高、尿量減少和血尿患者中男性21 例，女性10 例，年齡62～80 歲；其中出現(xiàn)血肌酐升高15例，尿量減少8 例，同時(shí)出現(xiàn)血肌酐升高和尿量減少5 例，出現(xiàn)血尿3 例；使用劑量0.4g 者19 例，0.6g者8 例，0.8g 者4 例；療程5～14d 不等；使用溶媒量100ml 者10 例，250ml 者21 例。

3 討論

3.1 阿米卡星合理性使用分析適應(yīng)證分析：硫酸阿米卡星是一種氨基糖苷類抗生素，本品最突出的優(yōu)點(diǎn)是對(duì)許多腸道G-桿菌所產(chǎn)生的氨基糖苷類鈍化酶穩(wěn)定，不會(huì)為此類酶鈍化而失去抗菌活性[3]。重癥感染、膿毒癥休克、血液疾病合并感染以及免疫力低下患者容易感染耐藥菌，《2012年中國(guó)鮑曼不動(dòng)桿菌感染診治》與《防控專家共識(shí)和2014 中國(guó)產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶腸桿菌科細(xì)菌感染應(yīng)對(duì)策略專家共識(shí)》以及《銅綠假單胞菌專家共識(shí)》 均提及聯(lián)合氨基糖苷類有明顯的協(xié)同效應(yīng)，尤其對(duì)CRE的治療。本研究中阿米卡星使用適應(yīng)證均合理。

阿米卡星說明書要求成人肌內(nèi)注射或靜脈滴注。用于全身感染時(shí)每12h 7.5mg/kg，或每24h 15mg/kg。成人1 天不超過1.5g，療程不超過10d。配制要求每500mg 加入氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液或其他滅菌稀釋液100～200ml。成人應(yīng)在30～60min 內(nèi)將上述溶液緩慢滴入，囑患者多飲水以減少腎小管損害[4，5]。

本次研究數(shù)據(jù)有60 例局部給藥，局部用藥主要為纖維支氣管鏡下沖洗、結(jié)膜下注射和腹膜透析液中注射，均為超說明書用藥，需加強(qiáng)宣教和管理，減少不合理用藥和規(guī)避醫(yī)療風(fēng)險(xiǎn)。該藥為濃度依賴性抗菌藥物，根據(jù)PK/PD 理論，主流觀點(diǎn)均建議1 天1 次給藥，一方面可提高療效，另一方面可減少不良反應(yīng)。但本研究發(fā)現(xiàn)有個(gè)別患者存在每日多次給藥情況，而且給藥劑量均未按說明書推薦劑量，估計(jì)與臨床考慮其腎毒性有關(guān)。但目前無研究顯示阿米卡星腎毒性發(fā)生與劑量、療程和/或基因的關(guān)系，需要進(jìn)一步深入研究。另外本研究數(shù)據(jù)顯示，部分患者存在溶媒量偏低現(xiàn)象，應(yīng)引起臨床重視。

3.2 阿米卡星的腎毒性分析早期研究顯示[6]：阿米卡星注射后可在腎臟皮質(zhì)細(xì)胞和內(nèi)耳液中蓄積，而且主要經(jīng)過腎小球?yàn)V過排出，有一定耳、腎毒性。本研究通過監(jiān)測(cè)腎功能變化，尿量監(jiān)測(cè)，間接反映阿米卡星在使用過程中出現(xiàn)腎毒性等不良反映，1 103 例使用阿米卡星的患者中有41 例出現(xiàn)血肌酐進(jìn)行性升高，排除10 例既往腎功能不全的患者，有31 例考慮與使用阿米卡星相關(guān)。目前已報(bào)道的阿米卡星所致不良反應(yīng)中，最多的為腎毒性，患者可出現(xiàn)血尿、排尿次數(shù)減少或尿量減少、血尿素氮、血肌酐增高等癥狀，大多可逆，停藥后即可減輕，但亦有個(gè)別出現(xiàn)腎功能衰竭的報(bào)道[7]。

4 結(jié)論

我院硫酸阿米卡星注射液應(yīng)用涉及多個(gè)科室，覆蓋臨床常見感染性疾病，存在不合理使用現(xiàn)象，應(yīng)加強(qiáng)管理和合理使用宣傳。

本研究結(jié)果顯示阿米卡星腎毒性發(fā)生率為2.81%，總體安全性較高。而且主要發(fā)生在老年尤其是合并基礎(chǔ)疾病的患者，對(duì)于這些患者，硫酸阿米卡星使用劑量和療程均應(yīng)減少。阿米卡星腎毒性與劑量暴露大小有關(guān)，但本次研究發(fā)現(xiàn)有長(zhǎng)達(dá)1個(gè)多月療程使用者并未出現(xiàn)腎功能損害，所以是否還有其他發(fā)生機(jī)制（如基因等）值得進(jìn)一步探索。

為減輕阿米卡星腎毒性的發(fā)生，在用藥過程中應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注：①尿常規(guī)和腎功能測(cè)定，以防止出現(xiàn)嚴(yán)重腎毒性反應(yīng)，這對(duì)老年患者尤為重要。②充分稀釋和補(bǔ)充水分，避免濃度過高。③根據(jù)阿米卡星PK/PD 特性按qd 給藥盡可能減輕腎毒性。④有條件時(shí)應(yīng)監(jiān)測(cè)血藥濃度，尤其新生兒、老年和腎功能減退患者。1 天1 次給藥15mg/kg 者血藥峰濃度應(yīng)維持在56～64mg/ml，谷濃度應(yīng)為5～10mg/ml。尋找預(yù)防或減輕阿米卡星腎毒性的方法成為了醫(yī)學(xué)研究的重點(diǎn)和熱點(diǎn)，如阿米卡星脂質(zhì)體、阿米卡星霧化劑型的研制以及使用阿米卡星的同時(shí)加用有效減輕腎毒性的藥物等[8]。