脂肪肝的更名：爭鳴，困惑和挑戰

文 葉俊釗 鐘碧慧（中山大學附屬第一醫院 消化科）

沿用了40年的非酒精性脂肪性肝病在2020年由國際肝病專家首次提出建議改名為代謝相關脂肪性肝病，新的命名帶來了新內涵、新的診治流程模式以及新爭議。作為全球第一大肝臟疾病，更名前的最新流行病學數據已經顯示非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）影響全球約三分之一的成年人，其更名以及相關疾病診治模式的改變是否能帶來脂肪肝診治上的突破，不僅是近2年學術界爭論不休的熱門話題，也是涉及廣大人民健康防治的重大公共衛生問題。

既往NAFLD的定義是存在肝脂肪變性并且充分排除了包括藥物、病毒感染、酒精攝入、自身免疫等其他肝病原因，該病名作為排他性診斷需要在臨床醫師完善系列檢查后通過自身的專業知識完成鑒別診斷最終形成，疾病譜上明確分為單純性脂肪肝以及脂肪性肝炎，脂肪性肝纖維化及其并發癥。不僅在臨床實踐和研究報道方面，醫生和患者普遍認識到 NAFLD 與代謝綜合征的存在緊密關聯，往往與患者的代謝紊亂，尤其是以肥胖、糖尿病等為突出表現的糖脂代謝異常作為特征，因此，大批國際專家呼吁將 NAFLD 命名為代謝相關脂肪性肝病（MAFLD），以更好地反映脂肪肝發病過程中代謝紊亂作為疾病發病進展的關鍵病理生理學表現，并由此轉變為建立新的診斷標準，即只要符合若干診斷條件即可建立診斷，不再需要完成鑒別排除標準形成診斷。此外，新的命名建立了一套全新的診斷流程，即首先確認患者是否有符合脂肪變，其中認可了脂肪肝指數、影像學（包括超聲、受控衰減系數成像、CT和核磁共振成像）和肝組織病理學三大方法做出診斷，其次按照是否合并超重/肥胖、糖尿病以及代謝功能障礙做出診斷，而代謝功能障礙定義為以下7項中至少2項：①腰圍：亞洲人男性和女性分別≥90 cm 和80 cm；②血壓：≥130/85 mm Hg或接受降壓藥治療；③血液甘油三酯：≥1.7 mmol/L 或接受降脂藥治療；④血漿高密度脂蛋白膽固醇：男性和女性分別 ＜1.0 和1.3 mmol/L或接受降脂藥治療；⑤糖尿病前期；⑥穩態模型評估存在胰島素抵抗指數，⑦血中超敏 C 反應蛋白超過2 mg/L。此外，MAFLD也摒棄了脂肪性肝炎的診斷，取代為以肝臟炎癥活動度和纖維化程度分別評估疾病的進展狀態。

新的更名一經提出，隨即在肝病學界和代謝學界一石激起千層浪，支持與質疑的專家各持立場，掀起了系列研究熱潮互相辯駁，結合學術界的相關觀點以及筆者的相關研究，我們提出了以下爭鳴和困惑的淺見以供讀者參考。

爭鳴與困惑一：新命名帶來的新診斷模式證據充分嗎？新的代謝相關脂肪性肝病的命名建議以及系列指南基于的是專家共識，而非確切的循證醫學證據和衛生經濟學數據分析，這導致了相關標準的采納依據并不充分。如脂肪變的血清學模型制定了FLI指數，但是其在不同人種的界值是否一致缺乏證據，其他的無創血清學模型為何不被采納沒有解釋，采用脂肪肝指數的適用性與缺陷并未在指南建議中指明，由于脂肪肝指數模型中采用了體重指數（BMI）作為關鍵參數，最近有研究發現在BMI正常的人群中其準確性會大幅度下降，這與筆者研究團隊分析本中心的結果（待發表）相一致。因此對于無創血清學模型在篩查的應用上值得更進一步優化。又比如代謝功能障礙定義基本與代謝綜合征相類似，那么其他的代謝異常指標，如高尿酸血癥，高游離脂肪酸血癥，高小脂蛋白血癥、高同型半胱氨酸血癥等等系列的代謝異常也有大量的報道與NAFLD發病機制存在密切關聯，這些指標是否能成為MAFLD代謝功能障礙的標準值得商榷。又比如代謝障礙中采取了一項血液超敏C反應蛋白指標作為代謝功能障礙的指標，而C－反應蛋白作為非特異的炎癥指標往往受多種因素影響，比如感染，合并自身免疫性疾病活動等等，為此C－反應蛋白檢測時應該選取哪種時機，排除患者存在其他可能的干擾因素有必要特別指出。

爭鳴與困惑二：脂肪性肝炎的診斷真的需要摒棄嗎？我們團隊的多中心研究及國內外其他研究報道顯示實際上兩種命名上符合各自標準人群的重合度可達90%以上，既往大量研究也顯示相當部分的患者是成良性病程，尤其是與進展為炎癥和纖維化狀態的遠期預后截然不同，仍有價值專門將這種狀態列為疾病的疾病譜之一。此外，新的命名內涵下對于既往以脂肪性肝炎作為研究終點和相關發起的臨床試驗如何評價造成了極大的分歧。盡管新的指南強調了要對炎癥及纖維化進行獨立評估，這無疑是更加精準，對臨床診治提出了更高的要求，但是往往在廣大患者中因為種種原因無法完善精準評估細致的分級和分期，這種情況下如何管理值得深入探索。

爭鳴與困惑三：新的命名下所遺漏的合并中重度脂肪變和肝臟纖維化患者需要積極干預嗎？新命名后的研究數據表明，由于與 NAFLD患者相比，MAFLD 患者有更多的代謝合并癥，MAFLD的新定義較NAFLD有助于篩選更多的肝臟病變進展風險和預后不佳的人群,但是我們團隊聯合廣東省多家大型醫院的分析數據顯示即使不符合MAFLD的NAFLD患者，尤其是瘦人/正常體重合并一項或沒有代謝障礙的人群，仍有約20%-40%合并中重度脂肪變和約5%到10%的患者出現可能的纖維化，對于這部分患者是否納入MAFLD的范疇進行積極干預并不明確。

由于上述的困惑，造成新舊命名下涌現了相當多的觀點，目前以新舊命名為主體研究對象的研究發表仍然廣泛存在，不可避免造成一定程度的研究混亂。整體上，包括中華肝臟病學會，拉丁美洲肝臟病學會以及APASL等學會對更名持積極態度，但是其他的肝臟病學會并未表態，誠然，新的命名和所革新的診斷模式仍然存在相當的不足之處，迄今仍未得到ICD疾病命名的批準更名，也沒獲得美國FDA等醫藥管理部門的承認。而其他既往NAFLD的相關研究結論有多大程度符合目前MAFLD的管理更加需要持謹慎態度，是否值得花大量精力重復研究NAFLD的結論應用于MAFLD仍需討論。這些都是近期未來迫切面對的挑戰。而新命名中所強調的代謝更加凸顯對肥胖、高血壓、高血糖、高血脂、高尿酸血癥等代謝異常實施新的管理模式，通過多學科深度整合相關學科的最新成果，克服單一專科的診治弊端，已經成為疾病更名下實現高質量診治的大勢所趨。促進肝病學科乃至脂肪肝領域進步的發展首先要統一名詞術語和診治流程，這有助于規范疾病管理，脂肪肝更名的發展和挑戰需要全國肝病醫師積極建言獻策，爭取用國人的高質量研究成果發出強有力的聲音，在國際脂肪肝的規范診治理念革新上作出巨大貢獻。