2021年《ISIDOG備孕期、妊娠期和哺乳期接種COVID-19疫苗指南》解讀

楊志芬，王春洋，鄭 芮

(河北醫科大學第四醫院東院產科，河北 石家莊 050035)

新型冠狀病毒肺炎(coronavirus disease 2019，COVID-19)是一種由新型冠狀病毒(severe acute respiraory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2)引發的急性呼吸道傳染病，已成為全球性公共衛生事件。2021年6月國際婦產科感染性疾病學會(International Society of Infectious Diseases in Obstetrics and Gynecology,ISIDOG)于Journal of Clinical Medicine雜志發布了《ISIDOG備孕期、妊娠期和哺乳期接種COVID-19疫苗指南》(以下簡稱2021年ISIDOG指南)[1]，該指南依據目前國際高質量的循證醫學證據，通過分析、討論，重點對備孕期、妊娠期和哺乳期女性是否接種新冠疫苗、接種時間、以及對孕婦和胎兒的影響提出了12條結論，以期規范妊娠期COVID-19的疫苗接種、解決臨床困惑。

1 概 述

隨著COVID-19在全球的大流行，SARS-CoV-2疫苗的研發逐漸得到美國食品和藥物管理局(Food and Drug Administration，FDA)和歐洲藥品管理局(European Medicines Agency，EMA)等主管部門批準，并在全世界范圍內推廣接種。孕婦是SARS-CoV-2的易感人群，且涉及圍產期孕婦和胎兒雙方，這一特殊群體是否優先接種疫苗，引起了特別關注和討論。這主要基于以下幾個原因：首先，與一般人群相比，孕期需要多次產檢，孕婦去醫院就診頻率較高，感染SARS-CoV-2的風險可能增加；其次，妊娠、分娩或哺乳期是否將病毒傳播給胎兒，以及是否發生影響妊娠結局的潛在并發癥(如胎兒畸形、早產、血栓形成、先兆子癇等)，還需要進一步的循證醫學證據；再次，妊娠可能影響COVID-19的疾病進程。由于妊娠期女性免疫改變，以及增大的子宮使膈肌運動受限，限制了孕婦肺通氣，可能加速或加重疾病進展。

孕婦一旦感染，一是關注病毒是否直接傳播給胎兒，另外更需關注如何預防或處理因COVID-19導致的母體嚴重并發癥或嚴重不良妊娠結局，因為很多SARS-CoV-2感染后孕婦經剖宮產或引產分娩早產兒，不是因為胎兒感染了SARS-CoV-2，而是為了通過及時地終止妊娠，為感染孕婦提供更有效、甚至可以挽救生命的治療。基于上述情況，ISIDOG針對備孕期、妊娠期以及哺乳期女性接種疫苗的建議達成共識，該指南也涉及了與這一群體相關的特殊問題、疫苗類型、具體風險以及注意事項等內容[1]。

2 妊娠期間SARS-CoV-2感染對孕婦和胎兒的影響

2.1對孕婦的影響 結論1與非妊娠女性相比，孕婦對非復雜性SARS-CoV-2的感染風險和臨床癥狀差異無統計學意義(A級)。結論2在某些情況下，妊娠會加重SARS-CoV-2感染的病程和疾病嚴重的程度，特別是合并其他高危因素，如高齡、先兆子癇、肥胖、糖尿病和高血壓(A 級)。因此，應優先考慮孕婦接種疫苗。

解讀：盡管沒有證據表明妊娠會增加COVID-19的感染風險，但妊娠期孕婦免疫狀態的改變以及其他的機體生理變化，使孕婦對其他RNA病毒(如SARS、埃博拉病毒、馬爾堡病毒)的感染更為敏感，因此，對于SARS-CoV-2也應當引起重視[2-3]。妊娠期COVID-19的癥狀與非妊娠期相似，但發熱、肌痛和喉嚨痛在妊娠期更為常見[4-5]。輕度和重度COVID-19感染的孕婦發生血栓栓塞的風險較非感染孕婦增加了0.2%～6%，2020年ISIDOG《妊娠期COVID-19指南》建議對被感染孕婦進行抗凝治療[3]。

由于妊娠期女性處于免疫抑制狀態，并且對病原體易感，使其成為病毒感染的高風險人群。美國疾病控制中心(Centers for Disease Control，CDC)指出，與非孕婦相比，孕婦尤其是在早孕期，COVID-19感染的孕婦更易并發重病，重病是指需要住院治療、重癥監護、需要呼吸機或特殊設備維持呼吸的疾病，或導致死亡的疾病[6]。Allotey等[4]研究顯示，若患者在妊娠期間感染SARS-CoV-2后，患者ICU入住率和機械通氣率的風險較高。Zambrano等[7]對感染SARS-CoV-2的孕婦年齡、基本醫療條件和種族等因素進行校正后統計分析，結果顯示感染病毒后出現臨床癥狀者，死亡風險增加70%。另有研究顯示妊娠合并糖尿病者，COVID-19感染后孕婦預后較差，是優于糖尿病或肥胖等因素進一步增加孕婦和胎兒并發癥的風險[8]。

上述情況表明妊娠期間COVID-19嚴重并發癥的風險增加，而且為感染COVID-19的孕婦提供重癥監護治療的難度增加。因此，2020年ISIDOG指南已主張將妊娠視為高危因素，孕婦應被列為優先接種疫苗的人群[3]。

2.2對胎兒的影響 結論3 由于醫源性干預增加了早產風險，并且SARS-CoV-2感染可能增加圍產期病死率，因此，強調備孕期或妊娠期接種疫苗的必要性(A級)。

結論4 SARS-CoV-2直接經胎盤傳播不是支持新冠疫苗接種的主要依據(C 級)。

解讀：與SARS-CoV-2感染相關的妊娠結局主要是早產。大多數研究證實SARS-CoV-2陽性孕婦的早產率增加，主要原因是為了改善重癥孕婦的氧合和護理而采取了醫源性干預，如引產或剖宮產等[4]。此外，有前瞻性隊列研究顯示，COVID孕婦的圍產期死亡率(死產和新生兒死亡)增加了2～3倍[9-10]，胎兒死亡被認為與SARS-CoV-2感染孕婦的絨毛間血栓形成數量增加和胎盤灌注減少有關[11-12]。

新生兒出生時被SARS-CoV-2感染的風險非常低或者可以忽略不計，這可能與胎盤中血管緊張素轉化酶2(angiotensin converting enzyme 2,ACE-2)受體和TMPRSS2的表達較低有關[13]。研究表明SARS-CoV-2陽性的孕婦所分娩的新生兒約3%的鼻咽樣本和9.7%的直腸分泌物中SARS-CoV-2 PCR檢測呈陽性，但尿液和羊水檢測始終為陰性，說明可能是產后感染而非經胎盤垂直傳播[14]。目前研究尚無足夠證據證明存在宮內垂直傳播。

3 妊娠期接種COVID-19疫苗的安全性

3.1妊娠期疫苗應用研究的必要性 有關妊娠期接種新冠疫苗的安全性和有效性證據雖然有限，但相關研究逐漸增多。2020年發布于Lancet的一項研究建議[15]將孕婦納入SARS-CoV-2臨床試驗，這樣可以得到更有說服力的科學依據，提供針對該特殊人群的有效COVID-19治療。

目前國際上接種的新冠疫苗主要有兩種，基于病毒載體的疫苗，以及基于信使核糖核酸(mRNA)的疫苗。前者主要有阿斯利康/牛津(Astra-Zeneca/Oxford)和強生(J&J/Janssen)的腺病毒疫苗等，主要基于(腺)病毒載體向機體細胞傳遞重要指令，這些疫苗已經進行了大量動物實驗測試，沒有顯示懷孕動物或其后代存在安全問題。后者主要有輝瑞/生物科技(Pfizer/BioNTech,BNT162b2)和莫德納(Moderna,Mrna-1273)的mRNA疫苗，其不含COVID-19的活病毒，不會導致 COVID-19 感染。此外，mRNA不會進入細胞核，因此mRNA 疫苗不會與人的DNA相互作用或引起遺傳變化。我國廣泛接種的疫苗主要有三種，北京科興中維生物技術有限公司(科興疫苗，CoronaVac)等生產的SARS-CoV-2滅活疫苗(Vero細胞)、中國軍事醫學科學院生物工程研究所聯合康希諾生物股份公司(康希諾)研發的重組腺病毒疫苗(5型腺病毒載體)以及智飛龍科馬生物制藥有限公司研發的重組亞單位疫苗(CHO細胞)[16]。

以色列最近一項研究顯示，接種mRNA 新冠疫苗的孕婦可以降低COVID-19病毒感染的風險[17]。Gray等[18]研究顯示妊娠期或哺乳期接種mRNA新冠疫苗可以產生抗體，降低感染風險，并有助于保護嬰兒免受COVID-19侵害，但需要更多數據確定這些抗體對嬰兒發揮何種程度的保護作用。美國通過V-safe工具對接種新冠疫苗的孕婦進行安全追蹤隨訪，隨訪數據顯示與未接種的孕婦相比，接種疫苗的孕婦發生不良反應和并發癥的發生率差異無統計學意義；流產、早產、死產、高血壓、糖尿病、胎兒生長受限和圍產期病死率的發生率與基于人口的估計值相似或更低。上述數據表明接受新冠疫苗的好處要大于妊娠期接種疫苗可能產生的任何已知或潛在風險，因此，美國CDC提出接種Pfizer/BioNTech和Moderna的SARS-CoV-2疫苗對孕婦是安全的[6]。

3.2接種疫苗后的不良反應 結論5 缺乏正式的妊娠期研究，但30 000多名接種過m-RNA 疫苗孕婦的隨訪數據顯示，與非妊娠接種者相比，不良反應或并發癥沒有增加(B 級)。

結論6妊娠期女性由于本身生理的變化容易發生過敏反應和血栓栓塞事件，接種疫苗后可能更容易發生上述不良反應，因此需要密切監測這些并發癥的發生(B 級)。然后，需要強調的是，沒有證據表明這種與腺病毒載體疫苗相關的極其罕見的不良反應在懷孕期間更常見。此外,過敏反應與過敏史有關，而不是妊娠的原因。

解讀：妊娠期間感染 COVID-19 后出現嚴重并發癥(包括血栓栓塞)的風險增加，并且孕婦本身處于高凝狀態，使得血栓風險進一步增加。因此，疫苗接種的好處遠大于接種疫苗后可能發生的潛在風險，應在密切監測下選擇疫苗接種為宜。由于接種疫苗后潛在的不良反應非常罕見，若第一劑順利進行，則第二劑后發生異常情況的可能性更低，若在第一劑和第二劑接種之間懷孕，建議繼續按計劃接種疫苗。

沒有證據證明妊娠期更易發生與腺病毒載體疫苗相關的不良反應。此外，新冠疫苗過敏反應主要與孕婦過敏史有關，而不是妊娠本身。由于孕婦未被納入臨床試驗，缺乏有關妊娠期接種SARS-CoV-2疫苗的安全性和有效性的數據，但考慮到妊娠期孕婦的特殊生理、免疫狀態以及對胎兒的潛在影響，2021年ISIDOG指南建議優先考慮孕婦接種mRNA 疫苗，但指南是動態的，應根據最新循證醫學證據進行調整。

4 國外對妊娠期疫苗接種的建議

4.1妊娠期是否優先接種疫苗 結論7大多數歐洲和北美國家更看重孕婦接種疫苗后帶來的優勢，相比感染COVID-19帶來的傷害，疫苗接種后的并發癥對母體損傷更輕(C 級)。

解讀：美國婦產科醫師學會(American College of Obstetricians and Gynecologists,ACOG)[19]、美國母胎醫學會(Society for Maternal Fatal Medicine，SEFM)[20]、國際婦產科聯盟(Federation International of Gynecology and Obstetrics，FIGO)[21]、加拿大婦產科醫師學會(Society of Obstetricians and Gynaecologists of Canada，SOGC)[22]一致建議，沒有證據表明妊娠期使用SARS-CoV-2疫苗不安全，建議孕婦接種新冠疫苗。美國密西西比州衛生部報告2020年3月1日2021年10月6日于當地感染SARS-CoV-2的孕婦有1 637例，其中15例發生了與 COVID-19 相關的死亡[23]。美國CDC也表示接種SARS-CoV-2疫苗可以保護孕婦免于因感染COVID-19而患重病，因此建議孕婦接種新冠疫苗[6]。而世界衛生組織(World Health Organization,WHO)[24]基于有限的研究結果，則建議從事感染SARS-CoV-2的高風險工作或感染后更易發展成重癥的孕婦接種SARS-CoV-2疫苗。

4.2妊娠期選擇何種類型的疫苗 結論8鑒于年輕女性接種基于病毒載體的Astra-Zeneca和 Janssens疫苗后血栓栓塞并發癥的潛在風險增加的不確定性，提倡妊娠期使用mRNA疫苗，直到獲得更多安全數據(D級)。

解讀：關于COVID-19疫苗，目前在mRNA疫苗方面擁有最多的經驗。病毒載體和mRNA兩種類型的疫苗在懷孕期間均被證實具有高安全性，但基于載體的Astra-Zeneca疫苗最近被報道發生血栓栓塞不良反應，建議選擇mRNA 疫苗。

4.3妊娠期何時接種疫苗 結論9①妊娠期接種疫苗，抗體可以穿過胎盤，新生兒可產生被動免疫(A 級)。②妊娠中期是接種疫苗的最佳時間，但也沒有證據支持妊娠早期或晚期不能接種疫苗，因為接種疫苗對母親的益處可能超過接種疫苗帶來的風險或孕期感染 COVID-19 的風險(B 級)。

解讀：美國國立衛生研究院支持的一項有關接受mRNA疫苗的84名孕婦、31名哺乳期婦女和16名非孕婦的前瞻性研究顯示[1]：首先，接種疫苗的孕婦產生的抗體滴度與非孕婦相當，且顯著高于懷孕期間感染SARS-CoV-2時的抗體滴度。其次，抗體可以穿過胎盤(臍血樣本)和母乳，表明孕婦接種疫苗后有可能對新生兒進行被動免疫。抗體傳播通常發生于妊娠晚期，建議最好在妊娠晚期前接種疫苗，以實現最高的母體滴度和新生兒的被動免疫。然而，致畸性相關的數據有限，所以孕早期(孕16 周前)是否接種疫苗尚不明確。

5 備孕期、產后以及哺乳期疫苗接種的建議

5.1備孕期是否接種疫苗 結論10 備孕期女性可以安全接種疫苗并在接種疫苗后很快懷孕(C級)。當需要輔助生殖技術(assisted reproductive technology，ART)或接種疫苗后出現嚴重免疫反應時，建議疫苗接種者向后推遲2個月再行ART，但這不是基于強有力的證據(D 級)。

解讀：備孕期女性不會因接種疫苗而產生負面影響，建議在懷孕前完成疫苗接種計劃，以便在妊娠期為母親和胎兒提供最大程度的保護[25]。若接種第一劑疫苗后懷孕，不必擔心，因為沒有足夠證據表明疫苗接種對懷孕產生負面影響，即使是在孕早期接種疫苗。歐洲人類生殖與胚胎學會(European Society of Human Reproduction and Embryology，ESHRE)的指導方針是接種一劑或兩劑疫苗的女性無需等待即可懷孕[26]。但是，由于對卵母細胞、精子和胚胎植入的影響仍未得到充分證實，建議接種疫苗后2個月再行ART，以允許抗體產生。此外，當對疫苗產生嚴重免疫反應時，也建議延遲2個月再行ART。

5.2產后是否接種疫苗 結論11有關新生兒感染存在爭議，但預估疫苗接種可以降低SARS-CoV-2母嬰傳播的風險。根據現有證據，產后疫苗接種似乎是安全的(D 級)。

解讀：有關產后是否將母嬰分開，避免SARS-CoV-2陽性母親感染新生兒，存在爭論。一項有關261名COVID-19感染孕婦分娩的新生兒的研究表明，10% 的新生兒SARS-CoV-2 PCR檢測呈陽性[27]，這其中，20%有輕度呼吸困難或發熱，但沒有嚴重并發癥。但胎盤、臍血和陰道分泌物中SARS-CoV-2 PCR 檢測呈陰性。由于疫苗接種大大降低了傳播風險，并且母親將病毒傳播給新生兒的風險尚有爭議，因此產后接種疫苗被認為是安全的。美國母乳喂養醫學會(Academy of Breastfeeding Medicine Protocol Committee,ABM)也建議哺乳期接種SARS-CoV-2疫苗后可以繼續母乳喂養[28]。

5.3哺乳期是否接種疫苗 結論12應鼓勵哺乳期女性接種疫苗(C級)。

解讀：母乳喂養不是接種SARS-CoV-2疫苗的禁忌。由于SARS-CoV-2疫苗，尤其是基于mRNA 技術的疫苗，病毒不會通過乳汁，并且可以預防哺乳期女性發生感染、保護新生兒免受病毒感染，因此應鼓勵母乳喂養女性接種疫苗[29]。意大利一項研究表明大多數新生兒感染，是由于SARS-CoV-2陽性者照護新生兒期間發生的病毒傳播[30]。

6 我國有關備孕期、妊娠期及哺乳期疫苗接種的建議

我國在SARS-CoV-2疫苗接種初期將孕婦作為禁忌人群[31]，隨著接種SARS-CoV-2疫苗的孕婦增多，結合我國目前新冠疫情總體控制良好，孕婦感染新冠病毒的總體風險較小，權衡接種新冠疫苗的風險與獲益，我國提出新的孕期接種SARS-CoV-2疫苗的建議[32]：①妊娠期，妊娠不是接種新冠疫苗(尤其是滅活新冠疫苗)的禁忌證；在沒有明顯感染風險情況下，孕期可暫緩接種新冠疫苗，但建議分娩后盡快完成接種；若孕期在感染風險情況下，建議按程序接種疫苗，孕早、中、晚期均可接種。②備孕或哺乳期，亦可按常規接種SARS-CoV-2疫苗，接種后可正常哺乳。

7 妊娠期疫苗接種涉及的醫療法律問題

2021年ISIDOG指南指出：孕婦接種疫苗意味著接受影響兩個人(孕婦和胎兒)的預防措施，因此必然隱含著醫學法律問題。對于COVID-19，由于感染SARS-CoV-2導致重病或死亡的風險顯著增加，因此醫務人員和政策制定者會向妊娠期女性提供甚至推廣SARS-CoV-2疫苗接種,從而保護孕婦和胎兒免受此類嚴重并發癥的侵害。由于現有循證數據有限，仍可能發生疫苗接種后的不良反應，因此妊娠期疫苗接種應取得夫婦雙方知情同意并自愿接種。

8 總 結

該指南通過對高質量的循證醫學數據分析、討論得出結論：①妊娠期COVID-19導致重病的風險和早產發生率更高，從而對孕婦和(或)胎兒產生不良結局。②SARS-CoV-2疫苗不會對胎兒造成不良影響，并且胎兒有可能經胎盤獲得抗體并產生被動免疫，免受COVID-19 感染。③沒有證據顯示妊娠早期或晚期接種疫苗比妊娠中期會對孕婦和胎兒造成傷害，也沒有證據顯示妊娠期或產后接種疫苗存在禁忌，孕早、中、晚期均可接種新冠疫苗。綜上所述，今后工作中應該對孕產婦這一特殊群體做好相關咨詢，并積極探尋更多相關高質量的循證數據，為孕產婦這一特殊群體提供更有效、更有力的防治方案。