六君子湯治療消化系統疾病的研究進展

張美萍，黃 孟，譚永勝

（巴馬縣人民醫院中西醫結合科，廣西巴馬 547500）

六君子湯出自于明代虞傳的《醫學正傳》，由四君子湯中的茯苓、白術、人參、甘草加半夏、陳皮六味藥構成，諸藥合用，共奏脾胃復健、氣機調暢之功效，主治脾胃氣虛兼有痰濕之證。中國傳統醫學于公元5～6世紀流傳到日本，因此六君子湯也隨之在當地被廣泛應用。而日本漢方六君子湯主要用于體虛、四肢冰冷、疲勞、食欲不振、貧血、胃腸不適、胃腸虛弱、胃炎、消化不良、眼瞼下垂、胃痛之癥。此外，六君子湯還被用于改善腫瘤患者放化療所致乏力、惡心、嘔吐、食欲降低等不良反應，可延長患者中位生存時間，改善預后[1]。目前日本漢方六君子湯已被美國食品藥品監督管理局批準進入臨床試驗，德國聯邦藥品監督管理局也已批準其進入歐盟市場。本文結合國內外相關文獻，對六君子湯的化學成分、藥理活性及其治療消化系統疾病研究進展進行整理與分析，以期為中醫方劑走向國際化提供可靠借鑒。

1 六君子湯方解與主要化學成分

六君子湯組方嚴謹，主要由茯苓、人參、炙甘草、白術、半夏、陳皮六味藥材組成。君藥人參大補元氣，主歸脾肺，有補脾肺之效，適用于脾肺氣虛證。人參與白術、茯苓合用較多，對于中氣不足的體虛倦怠等效果較好，其藥效較黨參等更強，與解表、攻下藥等邪藥配伍，可扶正祛邪，攻邪而不傷正氣。《本草從新》中記載人參“補中益氣，和脾胃，除煩渴，中氣微虛，用以調補，甚為平安”。其可調節胃腸運動、抗潰瘍，提高免疫力，抑制腫瘤細胞增殖。臣藥白術甘苦、性溫，主歸脾經、胃經，可健脾、燥濕，是“補氣健脾第一要藥”，脾主運化，故該藥主治因脾氣不足、運化失健、水濕內生，引起食少、便溏、水腫、帶下諸證。白術不僅可補氣以復脾運，還可燥濕、利尿以除濕邪，可與人參、茯苓等同用，治療脾虛有濕、食少便溏及泄瀉等癥。《本草通玄》內記載白術為“補脾胃之藥，更無出其右者，土旺則能健運，故不能食者，食停滯者，有痞積者，皆用之也”。其可雙向調節腸管運動，預防胃潰瘍，可抗血凝，提高白細胞水平并可抗腫瘤。半夏性溫、味辛，健脾益氣，燥濕健脾，功效包括化痰、降逆、止嘔、散結、消痞，可抑制胃液分泌，預防潰瘍及腫瘤細胞增生。佐藥陳皮、茯苓健脾祛濕，茯苓善入脾經，可健脾補中，與白術、甘草、人參合用，可治倦怠乏力、脾胃虛弱、食少便溏。《神農本草經》記載其“主胸協逆氣”，而現代藥理學研究發現其內含茯苓酸、膽堿等物質，可增強免疫功能，降低胃液分泌，抑制胃潰瘍，還可激活T、B淋巴細胞和巨噬細胞，激活補體和網狀內皮系統，誘導體內產生多種細胞因子，增強免疫力，并發揮抗腫瘤作用。使藥炙甘草性平、味甘，歸心經、肺經、脾經、胃經。可補脾益氣，祛痰止咳，清熱解毒，調和諸藥，該品善入中焦，可補益脾氣，配合黃芪、人參、白術等，治脾氣虛弱證，其可抗潰瘍、抑制胃酸分泌，緩解胃腸平滑肌痙攣，鎮痛。六味藥合用，可發揮益氣健脾、燥濕化痰、氣機調暢的功效。該方劑主治食少便溏、胸脘痞悶、脾胃氣虛兼痰濕證等，而現代醫家應用六君子湯主要治療功能性消化不良、胃食管反流病等消化系統疾病。

中藥化學成分分析已成為了中藥藥效物質基礎表征分析及質量控制的關鍵，而加強藥效物質基礎研究是實現中藥現代化的保障。六君子湯化學成分復雜，針對六君子湯不同提取部位的化學成分，目前臨床已有學者進行了較為系統的研究。楊寧等[2]發現六君子湯中含有33種化學成分，分別為蒼術素、齊墩果酸、6-姜烯酚、10-姜烯酚、6-姜酚、8-姜酚、10-姜酚、異甘草素、芹糖甘草苷、3-O-葡萄糖醛酸苷、甘草苷、18β-甘草次酸、甘草次酸、甘草香豆素、茯苓酸、人參二醇、人參皂苷Rg1、人參皂苷Rg2、人參皂苷Rc、人參皂苷Rd、人參皂苷Re、人參皂苷Rf、人參皂苷Rb1、人參皂苷Rb2、辛弗林、桔皮素、蕓香柚皮苷、七甲氧基黃酮、橙皮素、柚皮苷、橙皮苷、川陳皮素、柚皮素。

半夏內含半夏總蛋白，可抑制腫瘤生長，誘導腫瘤細胞凋亡，與劑量相關。半夏水煎醇沉淀可抑制胃酸分泌，降低胃蛋白酶活性，從而對胃黏膜產生保護作用。另外，半夏可激活迷走神經，抑制嘔吐，且對疼痛有一定程度緩解，目前臨床多使用15 g姜制半夏來降低藥物毒性，保障用藥安全[3]。白術內含有蒼術醇、維生素A等成分，其作用為利水、健脾、止汗等[4]。陳皮則可提高食欲，抑制嘔吐反應。近年諸多藥理學分析均指出[5]：茯苓內含豐富的氨基酸、多糖等成分，主要為茯苓三菇茯苓聚糖，可抗腫瘤，增強免疫功能[6]。炙甘草含有三菇類、黃酮等成分，可抗潰瘍、祛痰，并一定程度抑制炎癥反應[7]。人參含有多糖、皂苷、微量元素等化學成分，可有效改善中樞神經或治療心血管疾病，并可改善睡眠、增強免疫功能[8]。上述藥材藥源充足，價格低廉，應用便捷，為廣大患者帶來諸多便利。

2 六君子湯藥理活性

2.1 六君子湯可抑制順鉑所致胃饑餓素降低而恢復食欲 當前全球癌癥形勢嚴峻，中國癌癥患病率已處世界平均水平，死亡率更是高于世界平均水平，化療已成為癌癥最有效的治療手段之一，而超過10%接受抗腫瘤化療藥物治療的患者出現藥源性腹瀉[9]。化療藥物的使用療程較長、劑量較大，并且常采取聯合用藥方式，因此容易引起相關藥物不良反應，其中最為常見的當屬胃腸道損害，如厭食、惡心、嘔吐、腹痛、便秘、腹瀉、麻痹性腸梗阻、胃腸出血、消化道潰瘍等。而化療藥物所致胃腸道毒副作用不僅限制了抗腫瘤藥物的臨床應用，還對患者生活及生存質量產生顯著的負面影響。目前如何降低化療藥物的毒副作用，尤其是胃腸道毒性已成為抗腫瘤藥物研究領域的熱點問題。而中醫藥尤其是六君子湯多組分、多靶點、整體調節等特征顯著，近年來已被臨床證實在減輕化療毒副作用、增加腫瘤細胞化療敏感性等方面具有重要作用。

曹曙光等[10]報道生長激素釋放肽（Ghrelin）作為從大鼠胃黏膜細胞中分離純化獲取的內源性促生長激素釋放肽，主要由28個氨基酸組成。Ghrelin廣泛存在于體內組織中，結合生長激素促分泌素受體（GHSR）各亞型后具有多種生物學效應，可誘導生長激素分泌，改善內分泌，并且可促進攝食。而大鼠腹腔注射順鉑后會降低血漿酰基化Ghrelin水平，減少進食，5-羥色胺2B、5-羥色胺2C受體激動劑也存在類似效果，而其受體拮抗劑恰好相反，正如上述大鼠在給予Ghrelin后可緩解順鉑所致進食減少。日本漢方六君子湯能改善血漿酰基化Ghrelin水平，增加大鼠食欲。六君子湯所含橙皮苷、異甘草素、七甲氧基黃酮具有5-羥色胺2B拮抗作用，可阻止順鉑所致血漿酰基化Ghrelin水平降低，幫助恢復進食。Yoshiya等[11]報道注射特立帕肽會刺激大鼠腸動力，下調血漿Ghrelin表達，而六君子湯可幫助大鼠恢復胃腸運動，上調血漿Ghrelin表達，提示六君子湯治療特立帕肽所致胃腸毒性的療效顯著。

2.2 六君子湯可改善食管黏膜上皮細胞屏障功能而治療反流性食管炎 吳耀松等[12]認為六君子湯可調控食管黏膜屏障功能，通過改變炎癥組織中緊密連接蛋白位置，增加食管黏膜屏障作用。自主運動是反流性食管炎所致腹部消化不良的可靠指標，而六君子湯可增加反流性食管炎模型大鼠自主運動水平，推測該方可能通過調節食管黏膜屏障功能而改善癥狀。胃腸內容物和消化液中相關成分（如蛋白酶、胃酸、膽鹽、胰酶等）進入食管并反復刺激，致使黏膜中緊密連接蛋白水平改變，引起其屏障功能受損，最終誘發胃食管反流相關癥狀。六君子湯可改變黏膜中緊密連接蛋白水平，調節食管黏膜屏障功能，阻止胃酸擴散侵入組織，并可誘導食管上皮細胞間隙縮小，減少胃酸經受損上皮擴散來阻礙香草素受體1等瞬時受體的激活，改善反流性食管炎。同時，該方也可能通過減少遠端食管酸暴露，促使胃排空加快或誘導適應性放松，從而改善反流性食管炎。

2.3 六君子湯可改善癌性厭食惡病質綜合征而延長生存期 癌性厭食惡病質綜合征是由多因素引起的一系列虛弱癥狀（如食欲減退、體重進行性減少、多器官功能衰竭等）為臨床表現的綜合征，病理機制復雜（涉及宿主營養被腫瘤長期消耗、心理原因及習慣性厭食等），發病率高，危害較大，已成為了中醫腫瘤領域前沿熱點。呂美君等[13]研究發現，六君子湯能明顯改善胃腸動力障礙、厭食癥、焦慮和肌肉萎縮，延長動物及患者中位生存時間，可用于治療癌性厭食惡病質綜合征。六君子湯中活性成分橙皮苷和蒼術素可增強受體信號并刺激Ghrelin分泌，對延長荷瘤大鼠中位生存時間具有重要意義。六君子湯可能通過抗炎、調控神經內分泌途徑、改善泛素蛋白酶體系統或蛋白質合成來改善癌性厭食惡病質綜合征癥狀，延長生存期。

3 六君子湯在治療消化系統疾病中的研究進展

3.1 六君子湯治療功能性消化不良 功能性消化不良是指具有上腹部燒灼感、上腹部疼痛、餐后飽脹不適、噯氣等癥狀并排除器質性疾病的臨床綜合征，屬于異質性較高的癥狀型疾病。該病確切病因和發病機制目前尚不清楚，可能與炎癥或幽門螺桿菌感染、胃排空延遲、神經系統超敏反應改變、胃酸分泌過多致使屏障功能損害、腦-腸軸調節障礙、精神因素等有關[14]。該病若治療不及時，不僅會影響進食、消化和吸收，還會誘發精神癥狀（如焦慮、抑郁等），而目前西醫多采取對癥治療，尚無特效藥物。而六君子湯已被臨床證實可加速胃排空，緩解消化不良。金紅艷[15]通過對87例老年消化不良患者進行對照研究，發現治療組（六君子湯聯合莫沙必利）消化不良癥狀總評分較對照組（莫沙必利）明顯降低，總有效率明顯高于對照組，證實六君子湯聯合莫沙必利治療老年胃腸疾病相關性消化不良近期療效確切。趙靜怡等[16]也證實六君子湯治療功能性消化不良療效較好，能明顯改善胃腸道癥狀并緩解心理焦慮。

3.2 六君子湯治療胃癌 中醫學認為胃主受納，腐熟水谷；脾主升而胃主降，兩者互為表里，參與飲食及輸布精微。《皇帝內經》記載：“陰平陽密，精神乃治”“正氣存內，邪不可干”。脾胃為后天之本，兩者健運則可生化有源。脾胃所生精微物質濡潤四肢、臟腑，進而平陰陽、強身健體，不生百病。胃癌患者脾胃不和，健運失常，經手術、放療、化療等干預后脾胃之氣虧虛，外部毒邪侵入可致健運失常，脾胃虛弱，脾健運功能受損使其升降機能異常，而六君子湯可益氣、和胃、健脾，固有一定價值。既往報道顯示，六君子湯用于胃癌化療期可提高化療通過率，并減少化療相關胃腸道不良反應，并提高Karnofsky評分，具有明確的減毒、增效作用[17]。這提示六君子湯可直接抑制腫瘤增生，并有保護胃腸黏膜屏障功能，可提高患者免疫及造血能力，且可緩解胃黏膜瘀血及水腫。六君子方還可抑制減輕炎性細胞浸潤，減少上皮化生，加快胃液的分泌，促進胃液排出游離酸和總酸度，改善胃腸內分泌功能，調節細胞、體液免疫功能，以上作用均可使胃癌患者預后獲益。

3.3 六君子湯治療胃食管反流病研究進展 胃食管反流病屬于消化科常見疾病，任何年齡段均可發病，且隨著年齡增長其發病率隨之增加。該病病理機制復雜，與食管抗反流屏障受損、食管黏膜防御功能異常、食管下括約肌松弛等有關。目前西醫多采取對癥治療，而六君子湯已被臨床證實可改善胃腸動力功能，緩解胃食管反流病。李玉芳等[18]發現六君子湯可增強大鼠胃Cajal間質細胞內鈣離子濃度，提高Cajal間質細胞活性，改善食管下括約肌靜息壓和殘余壓，提高食管遠端收縮積分，延長其遠端收縮延遲時間，調節食管括約肌功能，增強食管體部蠕動功能，并推測這可能是其治療胃食管反流病的機制之一。Kawai等[19]觀察了47例胃食管反流病患者聯合應用日本漢方六君子湯和質子泵抑制劑的臨床療效，發現相較于單純質子泵抑制劑治療，聯合日本漢方六君子湯和質子泵抑制劑治療能有效改善胃食管反流病患者臨床癥狀，推測其可能與該治療方法提高食管清除率、減少食管酸暴露時間有關。六君子湯可提高食管遠端蠕動功能及下食管括約肌壓力，促進胃饑餓素分泌，改善食管運動及近端胃適應性舒張功能，促使胃排空改善，減輕酸反流，減少食管酸暴露時間，從而緩解胃食管反流病患者臨床癥狀。

3.4 六君子湯治療癌癥化療藥物所致胃腸道反應 六君子湯常用于改善癌癥化療藥物所致的胃腸道反應，常文娟等[20]報道該方能明顯減輕胃腸道不良反應，提高患者的化療耐受性。李云霞等[21]報道六君子湯治療晚期食管癌可有效減輕TP（多西他賽＋順鉑）方案化療所致毒副作用（包括脫發、惡心、嘔吐等）。孫亮等[22]報道該方可通過作用于環氧酶-1、環氧酶-2、γ-氨基丁酸受體α-1亞型、PKA催化劑C-α亞型的mRNA這四個靶點來發揮減輕化療藥物所致胃腸道毒性的作用。而余平等[23]報道該方可通過多成分-多靶點-多通路發揮降低化療藥物所致胃腸道毒性的作用，涉及信號轉導、缺氧反應、細胞周期及血管生成等。

4 小結與展望

六君子湯是中醫治療消化系統疾病的經典方劑，近年來研究均證實其對功能性消化不良、胃食管反流和化療藥物所致胃腸道毒性有治療和緩解作用[24]。其部分內在作用機理已經明確，如其內所含黃酮可通過拮抗5-羥色胺2B、5-羥色胺2C受體來抑制順鉑所致血漿Ghrelin表達下調，促使食欲恢復，這也是該方取得歐美國家承認并成功走進歐盟市場的關鍵一步[25]。雖然近年來關于六君子湯作用機制及臨床應用的研究報道呈現逐漸增多態勢，但關于該方質量檢測和藥效物質基礎研究報道較為少見，加上現代制備工藝和原料藥與古代有較為明顯的差異，特別是原料藥易受人為因素和自然環境的影響，導致藥味組成復雜的六君子湯難以確保質量一致性，致使臨床療效一致性難以保證。可見，完善科學全面的質量標準研究及制訂是六君子湯研究中的重要問題。今后，應結合國家及相關部門提出的經典名方開發策略，了解近年來中藥質量控制研究進展，強化該方物質基準研究，包括指紋圖譜構建及多個指標成分含量測定，確保準確反映其藥效物質基礎，全面、客觀評價其處方質量。此外，近年來生物活性測定因具備簡單快速、專屬性強、量效關系確切等優勢已被廣泛應用于中藥生物效應研究中，因此今后還應參考中藥生物活性測定研究指導原則，結合六君子湯益氣健脾、燥濕化痰、氣機調暢的功效及抑制順鉑所致胃饑餓素降低而恢復食欲、改善食道黏膜上皮細胞屏障功能而治療反流性食管炎、改善癌性厭食惡病質綜合征而延長生存期的藥理活性作用，積極尋找更為合適的生物活性測定手段，從而為其質量控制方法提供可靠補充，指導其他經典名方制劑質量控制。目前日本已有幾十家機構共同開展該方藥理及臨床研究，也為中醫方劑走向國際化提供了良好的思路，值得國內研究學者學習與借鑒。