圍術期心肌保護藥物應用研究進展

邢長雙，付 敏，郭 海，馬海平

（新疆醫科大學第一附屬醫院麻醉科，烏魯木齊 830054)

在人口老齡化大背景下，中老年患者高危手術日益增多，圍術期心血管不良事件逐漸引起麻醉醫生的重視。2019年中國心血管病報告顯示，我國心血管疾病的高危人群約為3.3億，以缺血性心臟病為主，并仍以每年5.05%的幅度上浮[1]。盡早恢復心臟缺血區心肌血供（即再灌注治療）被認為是治療心肌缺血最有效的手段，但再灌注治療同時會出現心肌損傷加重甚至發生不可逆性的心肌細胞死亡，即缺血再灌注損傷（I/R）。因此，如何對此類患者實施更為有效的心肌保護策略、減少圍術期相關的并發癥與死亡率是圍術期醫學亟待解決的系統問題。本研究對圍術期心肌保護藥物研究的最新進展進行綜述，以期為臨床心肌保護用藥提供理論參考。

1 心肌保護藥的定義

心肌保護主要通過促進心肌代謝及預防心肌缺血等實現。心肌保護藥主要包括心肌能量代謝藥物、β受體阻滯劑（BBs）及鈣增敏劑等藥物。其中心肌能量代謝藥物則主要通過穩定缺血心肌ATP含量、減少缺血再灌注時的組織損傷（MIRI）等，即刻恢復心肌收縮功能；BBs主要通過抑制交感神經活性，從而保護心肌；而鈣增敏劑則克服了傳統強心藥增加心肌耗氧量和引起細胞內鈣超載等缺點，起到了良好的心肌保護作用。心肌保護麻醉藥物主要包括七氟烷、右美托咪定（DEX）及阿片類藥物。

2 心肌保護藥的分類

2.1 心肌能量代謝藥物 環肌酸（CCr）及其水溶性鹽—環肌酸磷酸酯（CCrP）是有效的生物能劑，可在缺血過程中使心肌保持高水平的ATP；CCrP比CrP穩定性好，是一種長效能源儲備物，在低酸度下使ADP繼續磷酸化，繼而在心肌缺血期間有更長的時間合成ATP[2]。CCr和CCrP通過穩定缺血心肌ATP含量，可減少缺血再灌注時的組織損傷、酸中毒、水腫、炎癥和細胞凋亡，恢復心肌收縮功能[3]。

2.2 β受體阻滯劑（BBs）BBs是治療慢性心臟病（chronic kidney disease，CHD）的主要方法，通過降低心肌耗氧量及改善左心室與促進血管重構，進而改善預后和癥狀[8]。其中非選擇性β-腎上腺素受體阻滯劑（第三代BBs）卡維地洛，兼有α1和β受體阻斷作用，已被證明可以預防心肌損傷，其機制可能與卡維地洛上調心肌細胞存活調節劑微小RNA（microRN，AmiR）-199a-3p和miR-214有關[9]。

2.3 鈣增敏劑 鈣增敏劑主要通過增加心肌收縮蛋白對Ca2+的敏感性來發揮強心作用，而且不增加細胞耗氧量及心肌細胞內的鈣濃度，因此在心臟保護方面具有較強效果[10]。其中左西孟旦是一種心肌鈣增敏劑，具有ATP依賴性的促鉀通道開放作用。可增強心肌收縮力，降低心率，舒張血管和保護心肌特性；增加心肌細胞中肌鈣蛋白C（TnC）與鈣離子結合的牢固性，因此可在不增加心肌耗氧的情況下增強心肌收縮力[11]。

2.4 心肌保護麻醉藥物 氟烷類吸入性麻醉藥已被證實均有心肌保護作用，因中國大陸醫院普遍以應用七氟醚為主，故此處以七氟烷為討論重點。七氟烷應用于臨床已有20余年，其在預處理和后處理心肌保護作用中已得到業界學者的普遍認可。七氟烷預處理（APC）指手術開始前以1.5%～4%七氟醚吸入10～15 min獲得心肌保護作用的醫療措施。APC與缺血預處理（IPC）具有某種共同的特質，目前認為其機制可能是通過增強線粒體和肌纖維膜的K+-ATP通道開放，發揮心臟保護作用[4]。DEX作為一種高選擇性α2受體激動劑，在臨床麻醉、術后ICU鎮靜及小兒鼻滴鎮靜、胃腸鏡鎮靜等領域得到廣泛應用；其心肌保護作用與減輕氧化應激反應、改善MIRI后微循環功能障礙、抑制心肌細胞凋亡、保護線粒體結構和功能等有關[5]。目前研究認為，DEX的心肌保護作用可通過磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）-Akt-mTOR途徑實現[6]，也可通過調節FKBP12.6 / RyR2信號傳導來抑制Ca2+超載和細胞凋亡而發揮心肌保護作用。阿片類藥物除了具有強大的鎮痛作用和心血管系統調節功能外，還具有心肌細胞的保護作用；現認為該作用可能是通過心臟分泌的內源性的阿片肽（強啡肽、內啡肽、腦啡肽）激動δ、κ、μ受體來對抗應激，誘發哺乳動物的冬眠和相關的代謝保護，觸發對缺血/缺氧（預處理）的強大適應性及抗逆性，并可增加體力活動時的心臟益處[7]。

3 心肌保護藥的應用

3.1 心肌能量代謝藥物的應用 目前仍未有研究CCrP對心臟益處的大樣本臨床應用數據，但同類產品中的磷酸肌酸（PCr）在臨床應用中的心肌保護作用效果顯著；可以有效減少心肌術后損傷，提高左心室射血分數，但這些研究的樣本量較小，需后續更多高質量研究[12]。

3.2 心肌保護麻醉藥物的應用

3.2.1 七氟烷 吳彥其等[13]的Meta分析顯示，七氟烷鎮靜具有明確的心肌保護作用。該研究共納入7項RCT研究，涉及537例在手術后帶氣管插管轉入ICU的患者。在這些患者中，有272例患者接受七氟醚鎮靜，而其他265例患者接受丙泊酚鎮靜；最終七氟烷組患者心肌保護作用指標更好。而在暢艷娜等[14]的研究中，將210例合并冠心病的非心臟手術患者分為對照組、觀察A組和觀察B組，采用相同的麻醉誘導和維持方案，其中對照組患者腦電雙頻譜指數（BIS）維持在40～50；觀察A組患者持續給予高濃度2.5%～4.0%的七氟烷，BIS維持在35～45；觀察B組患者持續給予低濃度（1.0%～2.5%）七氟烷，BIS維持在45～55；依次在患者麻醉誘導前、拔管畢即刻測定血清肌鈣蛋白T、超敏心肌肌鈣蛋白T和超敏C-反應蛋白水平，結果顯示，觀察B組患者3項指標水平低于觀察A組，觀察A組水平低于對照組（P＜0.05）。由此可見，吸入七氟烷麻醉對冠心病患者非心臟手術圍術期心肌功能可起到明顯的保護作用，吸入低濃度（1.0%～2.5%）七氟烷維持BIS在45～55所起到的保護作用更佳。而在吳緒才等[15]的研究中，對合并冠心病的非心臟手術圍手術期患者采用吸入低濃度七氟烷的方式以保護心肌，研究結果表明，在吸入1.0%～2.5%七氟烷后并維持BIS在45～55可有效改善患者的心肌狀況，并有效降低不良反應的發生率。王潔[16]通過研究七氟醚對圍術期老年患者心肌I/R和線粒體能量代謝的影響，發現七氟醚可有效抑制細胞凋亡，而將其應用于非心臟手術圍手術期的老年患者中維持麻醉效果可有效降低心肌損傷程度，并有效減少不良反應的發生率。為了有效降低MIRI，許少丹[17]在利多卡因的基礎上增加使用七氟醚，研究結果表明，聯合使用利多卡因與七氟醚的研究組患者肌酸激酶同工酶以及肌紅蛋白水平均低于單純使用利多卡因的對照組，充分證實了七氟醚吸入麻醉可以降低對心肌酶的影響，而以上研究均表明七氟醚具有良好的心肌保護作用。

3.2.2 右美托咪定(DEX) 彭曉恩等[18]的一項納入105例重度燒傷患者的研究中，應用DEX患者顯著減少了血清心肌酶值和心血管事件的發生率，這與侯天亮等[19]對DEX用于冠狀動脈旁路移植術患者的Meta分析結果一致。但汪懿等[20]的一項更大規模的隨機雙盲Meta分析結果顯示，DEX不僅不能降低圍術期非心臟手術患者的病死率及心臟相關并發癥，反而會增加患者低血壓和心動過緩的風險。DEX在不增加圍術期死亡率的前提下，可降低心肌氧耗、維持循環穩定、減少麻醉藥物和血管活性藥物用量，進而促進患者早期拔管，減少ICU住院時間。在丁晶晶等[21]的研究中，選擇80例行非心臟手術的老年房顫患者進行分組研究，對照組患者給予常規麻醉誘導，觀察組患者在常規麻醉誘導基礎上聯合使用DEX。分別在患者入室和氣管插管后10 min測定患者心肌缺血損傷相關指標心肌肌鈣蛋白、N端前腦鈉肽，以及腦損傷相關指標S100β蛋白和神經元特異性烯醇化酶。結果顯示，氣管插管后10 min后兩組心肌缺血損傷相關指標和腦損傷相關指標水平均上升，但觀察組患者水平始終低于對照組，由此可見，DEX的使用利于穩定老年房顫非心臟手術患者血流動力學，具有心腦功能保護的作用，臨床應用優勢突出。推測其起作用的原因，可能與DEX對兒茶酚胺的抑制作用有關:一方面弱化神經元對毒性谷氨酸鹽的敏感度，緩解腦缺血造成的損傷；另一方面還有助于下調炎性因子水平，減少一氧化氮，抑制神經源性一氧化氮合酶的表達，從而產生保護心肌和腦功能效應。而張迪[22]通過對高齡高血壓患者全身麻醉圍手術期心肌保護效果進行分析，將60例高血壓患者平均分為兩組，研究組患者使用DEX，而對照組患者則使用生理鹽水。研究結果表明兩組患者在各個時間節點的血超敏肌鈣蛋白（cTnI）水平均存在差異，研究組患者在均明顯低于對照組，證實了在高齡高血壓患者全身麻醉圍術期使用DEX可以有效改善其心肌功能；但是單純使用DEX也存在一定的缺點，首先該藥物的鎮靜作用呈一定的濃度依賴性，患者手術過程中心率下降也和該藥物存在關聯性。因此單純增加DEX的劑量有可能導致心動過緩、心率降低等癥狀的發生。因此靳彥濤等[23]通過對DEX聯合氯胺酮（KET）對冠心病非心臟手術患者圍手術期的心肌保護藥作用進行明確。研究結果顯示，兩種藥物合用相較于單純使用DEX，安全性明顯有所增加，而且心肌損傷標志物有所降低，隨著治療時間的延長患者的心肌功能也逐漸得到恢復。作者推測得出這種結果的主要原因可能是DEX聯合使用KET可以對抗單純使用DEX所導致的低血壓以及心動過緩，從而減少了藥物對患者的心肌損傷。

3.2.3 阿片類藥物 相關實驗證實，δ阿片類藥物預處理可減輕損傷后的心肌梗死面積，減少線粒體通透性轉換孔（mPTP）開放并改善線粒體呼吸功能[24]。另外，心肌梗死后嗎啡治療可以減輕急性心肌梗死（AMI）后的不良心肌重塑和心臟功能障礙；同時嗎啡表現出來的抗纖維化和抗心肌重塑作用，可治療急性冠脈綜合征。但長期服用大劑量阿片類藥物（如嗎啡）或短期大劑量應用強效的短效阿片類藥物（如瑞芬太尼）后，卻會通過類阿片受體依賴性機制產生細胞內氧化應激，導致超氧陰離子增加，最終損害了阿片類藥物的心肌保護作用。而潘渝等[25]通過對芬太尼與瑞芬太尼的心肌保護臨床價值和不同時期的肌鈣蛋白進行分析，結果表明，瑞芬太尼與異丙酚聯用則可保持其保護作用，術畢兩組患者的肌鈣蛋白水平高于麻醉誘導前，而且在術后24 h及48 h肌鈣蛋白水平低于術畢，表明兩種藥物聯合使用心肌保護效果明顯。此外，在郭春燕等[26]的研究中也發現，在老年冠心病患者無痛胃鏡檢查過程中使用2.0 μg/mL瑞芬太尼與8 mg/mL丙泊酚靶控輸注起效快，可減少循環波動，發揮顯著的保護心肌作用。由此可見，藥物配伍極大地影響預期的心肌保護的療效，其藥物間相互影響及具體機制仍需進一步研究。

3.2.4 β受體阻滯劑（BBs） BBs在圍術期的心肌保護作用的研究結果仍不一致，而患者應用BBs治療目的不同可能是我們需要考慮的因素。對此有學者發現[27]，圍術期停用BBs與非心臟手術后48 h內死亡風險增加直接相關，但術后早期需要升壓藥的風險降低，麻醉后監護室停留時間縮短。這一結果可能與長時間應用BBs所致β受體數量上調有關。但這該項研究并未描述這些停用BBs的患者在術前應用BBs的治療目的。對此，有學者發現[28]，以單純性降壓為目的應用BBs進行圍手術期治療，與術后重大心血管不良事件風險增加和全因死亡率增加有關；因此對于圍術期以單純降壓為目的應用BBs患者，應盡早改用鈣通道阻滯劑等其他類別降壓藥調控血壓，以減少術后血流動力學波動的發生、縮短ICU留住時間。

3.2.5 左西孟旦 新近的臨床研究結果顯示，左西孟旦并非對所有心力衰竭患者都起到有效的心肌保護作用，它雖然可以顯著降低急性冠脈綜合征合并心力衰竭患者的病死率，但對急性冠脈綜合征合并心源性休克（cardiogenic shock，CS）患者病死率影響甚微，這可能與左西孟旦可增加低血壓發生風險直接相關[29]。而在心臟手術圍術期的應用中，左西孟旦也表現出不穩定的療效特征。在一項前瞻性隨機對照研究之中[30]，將24名患者隨機分為研究組和對照組，研究組患者使用24 h的左西孟旦，在術后對兩組患者的射血分數進行比較；研究結果表明，使用左西孟旦的研究組患者血氧飽和度明顯有所下降，該藥物可以起到改善心臟功能的作用，而對照組患者則連續24 h使用。同鑫等[31]對左西孟旦在心臟瓣膜置換術圍術期的心肌保護作用進行分析，研究結果表明，在使用該藥物后患者的心肌收縮力明顯增強，并且患者的心臟自動復搏率明顯有所升高，這也表明左西孟旦對于圍術期患者而言可以有效減輕其心肌損傷，也證實了該藥物具有一定的心肌保護作用。對左西孟旦的適應證及最佳給藥時機等研究仍需進一步探究。

4 小結與展望

在圍術期患者中，心血管患者占比日益增大，缺血性心臟病患者有年輕化趨勢，而術中麻醉管理與圍術期管理成為影響患者預后和轉歸的重要因素。缺血性心臟病在重建血運前，及時給予有效心肌保護成為影響該類患者預后與病死率的關鍵[32]。七氟醚的局部應用可以某種程度上排除其他藥物的干預，病灶區域藥物濃度可控性更強[33]，但其注射制劑的研發及相關藥代動力學特征仍需進一步探究。麻醉藥的心肌保護作用與藥物配伍直接相關，BBs在圍術期的應用也應遵循個體化方案。在現有研究成果下的多靶點、多途徑聯合用藥，可能是圍術期心肌保護的新方案。