骨外尤文肉瘤1例報告

宋 琪，劉麗麗，張清山，賀文茜△

(青島大學附屬青島市中心醫院 a.腫瘤內一科；b.病理科，山東 青島266042)

患者，女，41歲，因“左上腹痛伴腹脹、惡心、嘔吐1月”于2019年12月23日就診。2019年12月當地醫院腹部CT示胃竇壁增厚伴胃腔狹窄，肝內多發占位，腹網膜增厚，大量腹盆腔積液，雙側附件區片團狀增大。行腹腔置管引流，腹水蠟塊病理找到惡性腫瘤細胞，予順鉑腹腔灌注治療，效果欠佳。患者腹脹加重，不能進食。2020年1月于我科就診，行肝穿刺活檢病理示不除外血管源性腫瘤，行脂質體紫杉醇+表柔比星+特瑞普利單抗方案，并恩度腹腔灌注，1周期后腹脹癥狀好轉，2周期后療效評價疾病穩定，共完成6周期。2020年6月1日復查CT示胃竇占位、肝臟多發轉移(肝臟多發稍低密度結節，最大者截面約53 mm×46 mm，邊緣模糊，肝內膽管未見明顯擴張，胃竇壁不規則增厚，見圖1a)、盆腔囊實性占位均較前增大(盆腔示囊實性團塊，邊界不清，與子宮、直腸分界不清，見圖1b)。病情進展，予行肝轉移灶二次穿刺活檢，病理示(肝臟穿刺活檢)小細胞惡性腫瘤，結合免疫組化及EWSR1(22q12)基因重排檢測(FISH )結果符合骨外尤文肉瘤/原始神經外胚層腫瘤。免疫組化結果：CAM5.2(個別+)、Syn(部分+)、CD56(-)、Ki67(陽性率約60%)、CK(-)、S-100(-)、CD117(+)、Desmin(-)、Vimentin(部分+)、CD99(+)、Fli-1(+)、EMA(-)、CD34(脈管+)。(FISH)EWSR1(22q12)基因重排檢測陽性。診斷為骨外尤文肉瘤IV期。2020年6月予依托泊苷+異環磷酰胺+特瑞普利單抗+貝伐珠單抗治療2周期，序貫腹腔病灶姑息調強放療18次，DT 36GY。2周期后腹腔積液增多，再次引流腹腔積液并貝伐珠單抗灌注治療。后因病情加重，不能耐受抗腫瘤治療，予最佳支持治療，于2020年10月臨床死亡，總生存期11個月。

圖1 患者腹部CT平掃圖像 a：肝臟多發轉移灶；b：盆腔囊實性占位

討論骨外尤文肉瘤是一種起源于軟組織的小細胞高度惡性腫瘤，由Tefft等于1969年首次報道[1]。骨外尤文肉瘤發生率極低，約為0.6/10萬，是尤文氏肉瘤的一種特殊少見病例，1995年至今國內文獻共報道骨外尤文肉瘤病例41例，除2010年中山大學腫瘤防治中心報道18例為國內最大病例數以外[2]，其他文獻多為個案。

根據2020年第5版WHO骨和軟組織腫瘤分類，骨尤文肉瘤、原始神經外胚層腫瘤、骨外尤文肉瘤、Askin瘤(胸壁)統稱為尤文氏肉瘤家族，其中骨外尤文肉瘤罕見，發生率低于所有肉瘤的1%[3]，僅占尤文氏肉瘤家族的15%～20%[4]，發病年齡呈雙峰分布[5]。

骨外尤文肉瘤的診斷依賴于病理學，明確診斷需要結合形態學特征、免疫組織化學表型及FISH、二代測序等分子檢測結果，二代測序的推廣應用為骨外尤文肉瘤提供更為精準的診斷[1,6]：①骨外尤文肉瘤病理形態表現為小圓細胞肉瘤，但骨外尤文肉瘤光鏡下大多數菊形團壞死結構，僅少部分病例可見[7]。②隨著分子檢測技術的應用，熒光原位雜交(FISH)、二代測序等分子檢測方法常可輔助診斷，骨外尤文肉瘤分子遺傳學顯示以22q12染色體上EWS基因(EWSR1)與ETS基因家族的幾種基因(FLI1、ERG、ETV1、ETV4、FEV)融合為特征。EWSR1與11號染色體上的FLI1融合，以及相應的t(11；22)(q24；q12)染色體易位導致的EWSR1-FLI1融合基因轉錄，最為常見占85%～90%，并將其作為診斷尤文氏肉瘤的特異性指標[8, 9]。可與尤文樣肉瘤(如BCOR易位肉瘤、CIC易位肉瘤)、促纖維增生性小圓細胞腫瘤等鑒別診斷。③免疫組化可見CD99、Vimentin、Fli-1、NKX2.2陽性，可表達CD56、Syn、NSE，部分病例表達S-100，灶性表達CK、EMA、Desmin。其中CD99在骨外尤文肉瘤中強敏感性表達，幾乎為100%，可做為陰性排除[10]，與惡性淋巴瘤、小細胞癌以及其他鏡下表現為小圓細胞腫瘤相鑒別。存在基因融合的尤文肉瘤中可見Fli-1細胞核免疫陽性；NKX2.2在90～95%的ES細胞核表達，特異性89%[11]。

目前骨外尤文肉瘤治療提倡結合手術和放化療的綜合治療，可有效提高患者5年生存率[12]。但骨外尤文肉瘤不良預后與許多因素有關，確診時就已發生遠處轉移者，預后極差，建議持續化療、姑息手術或姑息放療[13]。

骨外尤文肉瘤對化療敏感，聯合化療方案包括異環磷酰胺和/或環磷酰胺、依托泊苷、阿霉素、長春新堿等，目前多柔比星和異環磷酰胺是應用最廣的兩種化療藥物。但因惡性程度高，目前治療手段效果有限，近年免疫檢查點抑制劑、靶向藥物的應用也在積極探索中，并顯示出臨床療效。前期SARC028研究[14]結果顯示，帕博利珠單抗在晚期軟組織肉瘤中有較好療效[15]。近期我國張星等[16]開展的一項探究PD-1單抗特瑞普利單抗聯合組蛋白去乙酰化酶抑制劑治療難治及晚期肉瘤的單臂、開放II期臨床試驗正在進行中，初步取得了較好的客觀緩解率和生存率，部分患者緩解時間較長，為晚期肉瘤患者提供了新的治療思路。特瑞普利單抗用于治療晚期肉瘤也已獲得美國食品藥品監督管理局(FDA)授予的孤兒藥資格認定。多種靶向藥物在肉瘤治療領域也取得突破，包括神經營養酪氨酸受體激酶抑制劑、抗血管生成酪氨酸激酶抑制劑、Zeste同源增強子2抑制劑、血管內皮生長因子受體、血小板衍生生長因子受體抑制劑等[17]。

本例患者病期晚，發病即合并多發遠處轉移，病情進展快，一般狀況差，外院化療藥物灌注治療效果欠佳，亟需控制病情，緩解癥狀，一線應用含阿霉素類雙藥方案化療，并聯合特瑞普利單抗、恩度治療，患者癥狀明顯緩解，體力狀況評分改善，無進展生存期5個月，且安全性良好。二線治療含異環磷酰胺雙藥方案，結合EICESS-92研究[18]結果，加入依托泊苷的含異環磷酰胺方案，患者在接受額外的依托泊苷治療后能夠取得更好的生存率，選擇加入依托泊苷，并繼續聯合免疫、靶向治療。

通過本病例的治療，我們體會到骨外尤文肉瘤是一種罕見病，惡性程度高，早期診斷存在困難，應盡可能通過手術或穿刺等方式獲取病理組織，并結合形態學特征、免疫組織化學表型及FISH、二代測序等分子檢測結果明確診斷，手術聯合放化療仍是目前骨外尤文肉瘤的主要治療手段，而晚期轉移患者獲益有限，通過聯合ICIs、分子靶向藥物等治療有望進一步提高療效、延長患者生存，但仍需進一步臨床試驗進行分析和研究。